甲基化在肺癌研究領(lǐng)域的相關(guān)進(jìn)展

張少偉 薛志強(qiáng)

包括肺癌在內(nèi)的絕大部分疾病的發(fā)生、發(fā)展甚至預(yù)后、轉(zhuǎn)歸都與遺傳因素息息相關(guān),然而經(jīng)典的遺傳學(xué)說(shuō)--DNA決定一切,或者說(shuō)基因決定表型--并不能圓滿地解釋人類對(duì)于疾病在這些方面的困惑.隨著人類基因組計(jì)劃的完成,令人困惑的諸多問(wèn)題并沒(méi)有如事先預(yù)料的那樣得到完美的解答[1,2],遑論解決臨床棘手問(wèn)題了.挑戰(zhàn)隨之而來(lái),表觀遺傳學(xué)說(shuō)不依賴DNA序列改變而又可遺傳的基因表達(dá)改變[3,4],因此得到研究人員的重視并有了更大的發(fā)展.事實(shí)上,早在1942年Waddington就提出了Epigenetics一詞并給出了其含義[5,6],然而由于技術(shù)及后續(xù)遺傳領(lǐng)域?qū)Ｗ⒂贒NA方面的經(jīng)典遺傳學(xué)研究等原因,表觀遺傳的研究并沒(méi)有很大的發(fā)展.2003年人類表觀基因組計(jì)劃(Human Epigenome Project, HEP)開始實(shí)施[6,7].其中DNA甲基化與組蛋白的甲基化修飾是其兩項(xiàng)重要內(nèi)容.尤其DNA甲基化作為表觀遺傳學(xué)研究的熱門領(lǐng)域,隨著甲基化特異性PCR(methylation-specif i c PCR, MS-PCR)技術(shù)的開發(fā),其發(fā)展得到極大助力,在肺癌相關(guān)領(lǐng)域,涉及到基于特定基因DNA甲基化的早期診斷、分期分級(jí)診斷、化療藥物的個(gè)體化篩選、預(yù)后判斷的研究日益增多;針對(duì)甲基化轉(zhuǎn)移酶的藥物已開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)并取得了良好療效.組蛋白修飾是表觀遺傳學(xué)的另一重要內(nèi)容,其中的甲基化修飾近年來(lái)也取得了重要進(jìn)展[8,9].

1 DNA甲基化

DNA甲基化是指甲基供體(S-腺苷甲硫氨酸,SAM)在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases, DNMT)的作用下,將甲基添加到DNA分子的堿基上,以胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸(CpG)中的胞嘧啶5位碳原……