晚期非小細胞肺癌ALK融合基因及其他少見驅動基因陽性靶向治療進展

張權 張樹才

肺癌在我國惡性腫瘤發病率及死亡率均居首位，在初診時70%的患者已錯失手術治療的機會，更依賴于傳統放化療、靶向治療以及免疫治療等手段[1]。隨著分子檢測技術的不斷更新及靶向治療新藥的陸續問世，越來越多的驅動基因得以被識別，并可有相應的靶向藥物可供選擇。本文針對2016年晚期非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）間變淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase, ALK）陽性及其他少見驅動基因的靶向治療進展作一綜述。

1 棘皮動物微管相關蛋白4-間變淋巴瘤激酶融合基因（echinoderm microtubule associated protein-like 4-ALK,EML4-ALK）

2007年Soda等[2]在NSCLC患者的組織標本中報道了EML4-ALK融合基因。近些年多個ALK抑制劑的相繼問世，同時針對ALK抑制劑的耐藥機制研究也越來越深入。

1.1 一代ALK抑制劑 2011年克唑替尼作為全球首個ALK抑制劑獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準，用于治療ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。PROFILE1007[3]、PROFILE1014[4]臨床研究結果證實了無論是在二線還是在一線應用克唑替尼，在療效和安全性方面均較化療有明顯優勢；2016年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）公布了PROFILE1029研究[5]的初步結果，入組人群為東亞非鱗癌患者，對比了一線應用克唑替尼與培美曲塞聯合鉑類藥物化療的療效、安全性的差異，結果進一步證實了PROFILE1014的結論，克唑替尼組與化療組客觀緩解率（objective response rate, ORR）分別為88%和46%（P＜0.01），無進展生存期（progression-free survival, PFS）分別為11.1個月和6.8個月（P＜0.01）。基于這一系列臨床試驗的結果，無論是美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南[6]還是中國表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因敏感性突變和ALK陽性NSCLC診斷治療指南[7]針對ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者均推薦一線治療首選克唑替尼。……