免疫檢查點抑制劑一線治療晚期NSCLC的現(xiàn)狀與展望

王海洋 俞曉晴 綜述 范云 審校

程序性凋亡因子1受體（programmed death-1,PD-1）及其配體（PD-L1）是一對負性免疫共刺激分子，腫瘤細胞表達的PD-L1，可與腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）表面的PD-1分子結(jié)合，抑制淋巴細胞的功能及細胞因子的釋放，并誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡，從而抵抗淋巴細胞的殺傷作用，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸[1]。PD-1/PD-L1抗體可阻斷PD-L1/PD-1通路，從而使被抑制的效應(yīng)T細胞（effector T cell, TE）功能恢復(fù)。

在過去的2年中，已經(jīng)有3個PD-1/PD-L1抗體進入晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的二線治療。Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab分別憑借CheckMate017、CheckMate057、KEYNOTE010及OAK研究獲得晚期NSCLC二線治療的適應(yīng)癥[2-5]。這些大型、III期隨機對照研究在含鉑兩藥方案化療失敗的晚期NSCLC中比較PD-1/PD-l1抗體與多西他賽的療效，結(jié)果表明Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab在緩解率（overall response rate, ORR）、無進展生存時間（progressionfree survival, PFS）或/及總生存（overall survival, OS）上明顯好于標準二線化療多西他賽，由此奠定了PD-1/PD-L1抗體在晚期NSCLC二線治療中的地位。

自20世紀70年代起，含鉑化療一直是晚期NSCLC的標準一線治療。盡管化療的療效有限且不良反應(yīng)明顯，囿于治療手段的匱乏，對于野生型患者而言，一線治療并未獲得突破性進展。隨著PD-1/PD-L1抗體在晚期NSCLC的二線治療中得到認可，應(yīng)用于一線治療的相關(guān)研究正在火熱進行中。目前已有兩項III期隨機對照研究公布了結(jié)果[6,7]，多項大型III期臨床研究仍在入組中。本文就PD-1/PD-L1抗體在晚期NSCLC一線治療中的現(xiàn)狀、未來的發(fā)展方向進行全面闡述。

1 單藥的一線治療

多項III期隨機對照研究的結(jié)果顯示，在未經(jīng)選擇的人群，PD-1/PD-L1抗體二線治療晚期NSCLC的ORR為14.0%-20.0%，PFS為3.5個月-4.0個月，OS為9.2個月-13.8個月[2-5]。這樣的療效與標準二線治療藥物多西他賽7%左右的近期ORR相比[2-5]，均表現(xiàn)出優(yōu)越性。……