T790M突變的非小細胞肺癌研究現狀與前景

于芹 姜達 李穎

目前靶向治療無疑是肺癌有效且毒性較低的治療手段。隨著眾多靶點的發現，在過去的50多年里晚期肺癌的中位生存期不斷改善，既往諸多的臨床試驗提示，一代的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）吉非替尼、厄洛替尼、埃可替尼，二代的阿法替尼，對于EGFR基因敏感突變的晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者，在無進展生存（progressionfree survival, PFS）、有效率方面，與傳統化療相比均有明顯延長，同時患者生存質量及耐受性較好。然而，通常在靶向治療后，患者會不可避免的出現獲得性耐藥。其中，以20號外顯子上的T790M突變最為常見，因此，針對這一突變涌現出的以Osimertinib為代表的第三代TKI進入大家的視線，由于其臨床療效及可耐受的毒副作用，食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration,FDA）加速審批，批準其可作為一代TKI藥物耐藥后治療策略[1]。但同時在三代TKI治療過程中，也面臨著諸多挑戰和疑問。

1 T790M突變的耐藥機制

EGFR-TKI耐藥機制主要包括：①出現耐藥突變，如T790M突變；②旁路激活；③表型改變，如腺癌向小細胞肺癌轉化；④下游信號通路激活。其中，50%以上出現一代TKI耐藥是由于出現了T790M突變[2]，即EGFR 20號外顯子第790位點上的蘇氨酸被蛋氨酸所取代（T790M），從而增強了ATP與EGFR-TK結合域的親和力，導致EGFR-TKI不能有效阻斷信號通路而產生耐藥。同時T790M突變具有選擇性，他是在TKI治療過程中保留下來的耐藥克隆[3]。多項研究[3,4]發現，使用EGFR-TKI治療前，若存在敏感突變L858R突變或19外顯子缺失的同時存在T790M突變，則患者的PFS劣于不含有T790M突變組患者，但優于無EGFR敏感突變的患者，故該研究認為原發T790M突變是EGFR-TKI療效的不良預測因子。……