納米碳淋巴示蹤劑在結腸癌區域淋巴結清掃中的應用價值

葛現才，郭 恒，溫寶磊，周巖冰 綜述，張 勤 審校

(1.中國人民解放軍第四〇一醫院普通外科，山東青島 266071；2.海軍青島第一療養院第一療養區一科，山東青島 266000；3.中國人民解放軍第四〇一醫院麻醉科，山東青島 266071；4.青島大學醫學院普通外科，山東青島 266003)

納米碳淋巴示蹤劑在結腸癌區域淋巴結清掃中的應用價值

葛現才1，郭 恒2，溫寶磊3，周巖冰4△綜述，張 勤1審校

(1.中國人民解放軍第四〇一醫院普通外科，山東青島 266071；2.海軍青島第一療養院第一療養區一科，山東青島 266000；3.中國人民解放軍第四〇一醫院麻醉科，山東青島 266071；4.青島大學醫學院普通外科，山東青島 266003)

結腸癌；淋巴轉移；淋巴示蹤劑；納米碳；多學科協作

結腸癌(colorectalcancer，CRC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，近年來結腸癌呈現出年輕化、發病率、病死率“三線”升高趨勢。淋巴轉移是結腸癌的主要轉移途徑，所以原發灶和區域淋巴結的完整切除是外科治療惡性腫瘤獲得良好預后的有效方法。精確的TNM分期是制定個體化、規范化治療方案的前提，是改善患者預后的關鍵因素之一。隨著腫瘤個體化治療和多學科治療理念的提出，確定科學合理的淋巴結清掃范圍，以及有效的后續治療方案得到了越來越多的關注；但如何才能在根治的同時又不會因盲目擴大手術范圍給患者帶來相應的不良反應，是一直困擾臨床醫師的問題。納米碳作為一種新興示蹤劑，在前哨淋巴結獲取、微轉移、區域淋巴結清掃及藥物載體等方面有一定的應用價值，在一定程度上解決了結腸癌治療和預后的瓶頸?，F針對納米碳示蹤技術在治療結腸癌方面的應用作一綜述。

1 結腸癌的診治現狀

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一,近年來由于人們生活水平的提高和飲食結構的改變等因素導致結腸癌也逐漸呈現出年輕化、發病率、病死率“三線”升高趨勢，占所有惡性腫瘤的10%～15%[1]。中國抗癌學會結直腸癌專業委員會的調查報告和Tenesa等[2]調查表明，全球每年僅新增結腸癌病例就高達100多萬。此外，2012年WHO公布了結直腸癌新發與死亡病例數前20位的國家，我國高居首位，且大中城市更為顯著[3-4]。在我國的某些發達城市或地區，結腸癌的發病率已經上升至第2或第3位[5]，在全球范圍內，其發病率也在逐年增加，2012年僅全美結腸癌新發病例就高達103 170例[6]。隨著手術技術的不斷進步和臨床新藥的不斷發明，結腸癌患者的近期療效有了顯著的提高，但研究發現近30年來結腸癌在外科治療方面無明顯的進展，其局部復發率、轉移率和存活率沒有明顯改善，5年總存活率仍維持在50%～60%[7-9]。直至2008年Hohenberger等[10]提出了全結腸系膜切除(completemesocolicexcision，CME)概念并運用于臨床后，在一定程度上減少了結腸癌手術并發癥及患者的復發，提高了術后5年存活率[11]。手術是治療結腸癌的主要方法[12]，擴大手術范圍雖然可以在很大程度上提高患者的生存率，但同時也增加了盆腔神經損傷等并發癥的發生率，給患者帶來了排尿困難、性功能障礙等困擾，嚴重影響了患者的生活質量[13]。

2 TNM分期在結腸癌治療中的意義

2.1TMN分期N分期的再認識 目前，胃腸道惡性腫瘤已經進入規范化診治的時代，腫瘤分期的基線評價、治療方案的制定等各個環節均有標準可依，而在結腸癌的治療中，精確的TNM分期就是貫穿各個治療環節的標準和前提，是制定治療策略必須遵循的基本原則[14]。確切的TNM分期可以幫助臨床醫生制定合理有效的治療方案，降低手術風險，減少術后復發，提高醫療質量，并改善患者的術后的生活質量和預后。

結腸癌的擴散方式中經淋巴結轉移是其主要轉移途徑，也是導致患者術后復發或死亡的主要原因，約有60%的患者在確診時已經伴有淋巴結轉移。淋巴結轉移與否和淋巴結轉移數目可以作為判斷實體腫瘤術后復發轉移可能性及預測療效與預后的檢測指標，也是決定結腸癌患者術后是否需要接受輔助治療的主要依據[15]。TNM中的“N”就是對惡性腫瘤淋巴結轉移的評測。美國癌癥聯合會(AJCC)、國立癌癥研究所(NCI)、美國病理學分會(CAP)和美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)都要求結直腸癌患者術后病理標本至少要檢測出12枚淋巴結，尤其是Ⅱ期以后的結直腸癌(PT3～4NO),如果初次檢出的淋巴結數目不足12個，病理醫師應該重新檢查標本，若最終檢出仍然不足12個淋巴結，應注明確實已盡力。第7版TNM分期根據陽性淋巴結的數目和是否存在腫瘤沉積將N1期在細化分為N1a、N1b和N1c；N2期進一步分為N2a和N2b，對淋巴結N分期的細化更突顯出了淋巴結轉移數目在惡性腫瘤治療和預后的關鍵性，體現出了N分期在腫瘤治療的預后評價和療效預測中的價值[16]。

2.2TNM分期N分期數值的獲得NCCN指南、美國放射學會(AmericanCollegeofRadiology，ACR)及中國《結直腸癌診治規范(2010年版)》推薦，合理使用CT、磁共振成像(MRI)、超聲內鏡(endoscopicultrasonography，EUS)等影像學方法，可以對結直腸癌進行評估以獲得準確的臨床TNM分期中的T分期和M分期。尤其是EUS，被ACR推薦為判斷直腸癌浸潤深度的金標準；但EUS圖像將淋巴結最大直徑大于或等于5mm考慮為淋巴結轉移(uN1)，未顯示最大直徑小于5mm則認為無淋巴結轉移，而轉移的淋巴結大部分直徑小于5mm，結果截然相反，所以術前EUS等影像學對N分期存在缺陷，目前為止術后病理檢查才是金標準[17-18]。但因為轉移的淋巴結直徑較小，手術實際操作過程中不易被發現，容易造成淋巴結清掃不徹底，或因淋巴結太小而在術后病理醫師篩選時容易漏檢，間接導致N分期數值的準確提取。并且接受過新輔助放化療的患者其淋巴結檢出數一般不能達到NCCN指南所要求的12枚，進而導致外科手術醫生有時盲目地追求N分期，增加清掃淋巴結數目，擴大手術范圍，給患者帶來相應的損傷[19]，增加了患者的病死率[20]。

2.3 結腸癌的前哨淋巴結 1977年Cabanas[21]在闡述陰莖癌時提出了前哨淋巴結(sentinellymphnode，SLN)的概念，即當癌腫淋巴播散時首先累及的1枚或1組淋巴結。隨后SLN的概念及其檢測方法被廣泛應用于黑色素瘤、胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌等，并于1997年被報道應用于直腸癌。近年來，結直腸腫瘤的SLN也逐漸得到大家的關注，且納米碳作為示蹤劑可以顯示結直腸腫瘤區域淋巴結的轉移情況，逐漸被外科醫生運用于手術中。

研究發現，20%～30%局限于腸壁及無轉移的早期病例(約55%)雖然實施了標準的結直腸癌根治術，但仍然在術后5年內出現死于復發或轉移的病例，可能與隱蔽微轉移(micrometastases,MM)的存在有關，這種淋巴結微轉移(lymphnodemicrometastases,LNM)術前難以被B型超聲、CT、正電子發射斷層掃面等影像學檢查診斷。雖然術后連續多層切片、免疫組織化學、聚合酶鏈式反應(PCR)等技術可以提高微轉移的檢出率，但是若所有患者均采用上述方法檢查15～20枚淋巴結，費時費力且費用高。NCCN指南推薦至少獲取12枚以上淋巴結才能夠對結直腸癌進行準確分期；也有學者認為，為了獲得85%的真陰性率，應當獲取并檢測出40枚淋巴結，然而為了進行準確分期而常規檢查標本內所有的淋巴結并不切合實際。

3 納米碳示蹤劑在結腸癌中的應用

3.1 淋巴示蹤劑的發展歷程 目前，國內常用病理檢測方法仍為傳統的蘇木精-伊紅染色法，在檢測中有較高的假陰性率，而使用碘油需將其直接注入淋巴管，并依靠特殊的顯影設備，非常不方便。因此，可區分淋巴結顯像與周圍組織，同時便于淋巴結清掃和檢出的淋巴示蹤技術應運而生。SLN的定位技術分為體內定位和體外定位，雖然研究表明體外SLN定位技術可行，但由于定位在標本離體后進行，不能確保所有轉移淋巴結或異常淋巴引流通路的淋巴結能徹底清除，而逐漸被臨床摒棄。傳統的體內淋巴示蹤技術方法有放射性核素法、染料法和染料核素法相結合3種。核素法準確率高，但存在有放射性污染、學習曲線較長、成本昂貴、不利于在基層醫院開展等缺點。第1代淋巴示蹤劑以亞甲藍、印度墨水為代表，但以亞甲藍注射液為主的染料因亞甲藍顆粒形態不穩定，導致在進入淋巴管的同時容易進入毛細血管，造成周圍組織廣泛染色，不易辨別染色的淋巴結，且遷移速度較快，易向下一級淋巴結蔓延，導致SLN定位不準確；第2代以活性炭為代表，較第1代淋巴趨向性更強，但其顆粒大小不等，導致黑染不均，局部黑染嚴重，難以區分。

而一種好的淋巴示蹤劑應該具備以下幾點：(1)淋巴組織吸收快，能夠清晰地顯示淋巴管和淋巴結；(2)不進入毛細血管，避免大量組織被染色；(3)在淋巴結中聚集并滯留時間較長；(4)成本低，操作簡單，取材方便；(5)便于保存，不良反應少。因為上述幾種淋巴示蹤劑的不足和人們對N分期的重視，促進了第3代淋巴示蹤劑——納米碳混懸液的產生，納米碳作為一種新興示蹤劑，進一步推動了淋巴示蹤技術的發展，它具有高度的淋巴趨向性，比亞甲藍顯影更好、更準確，已經廣泛應用于乳腺癌、甲狀腺癌、胃癌和結直腸癌的SLN和區域淋巴結的清掃。

3.2 納米碳混懸液的原理和優點 隨著納米技術的不斷發展和完善，納米材料在醫學領域的應用也越來越廣闊[22]。納米碳是由普通活性炭經過磨機球磨成的極細顆粒，其平均粒徑為150nm，由于機體組織毛細血管內皮細胞間隙僅為30～50nm，基底膜發育完善，相比之下毛細淋巴管內皮細胞間隙可達100～500nm，且基底膜發育不完全，呈疊瓦狀排列的解剖生理特點使得納米碳不易進入血管，反而能被巨噬細胞吞噬，在淋巴結內聚集并滯留，加上組織和淋巴液的壓力差，使淋巴結染成黑色，實現了腫瘤區域引流淋巴結的活體染色，達到淋巴結示蹤的目的(圖1)，且不增加患者術后感染等并發癥的發生，無任何與藥物相關的不良反應，即便有少許殘留的顆粒狀物質，也會被巨噬細胞吞噬，通過腸道和肺完全排出[23-24]。同時，納米碳本身結構呈多孔蜂窩狀，其體表面積可高達1 480m2/g，有足夠的空間作為載體吸附阿霉素、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、順鉑等多種小分子脂溶性化療藥物，實現可逆性結合，可以在組織體內緩慢持續向腫瘤組織內釋放，進行靶向治療，避免了因化療藥物對腫瘤細胞的選擇性有限，到達靶點后無法達到有效的藥物濃度等缺點。其中，納米碳吸附多西紫杉醇等化療藥物進行靶向治療在乳腺癌、非小細胞肺癌等療效顯著，且對不能手術清除的淋巴結也有較好的作用，在維持淋巴結局部藥物濃度的同時避免了全身藥物濃度過高，減少了化療藥物的劑量，降低了化療藥物帶來的骨髓抑制、脫發、胃腸道反應等不良反應[25]。且多項研究表明，使用納米碳作為淋巴結示蹤劑在乳腺癌、胃癌SLN的獲取和根治性手術中最有價值，一方面能幫助手術醫師確定合理的切除范圍、準確的手術術式和術中徹底的淋巴結清掃，在增加了清掃淋巴結數目的同時也降低過度醫療帶來的創傷，提高了腫瘤根治性清掃的徹底性和規范性；另一方面可以協助病理科技師在脂肪組織中查找淋巴結，增加淋巴結的檢出量，提高病理N分期的準確性，為后續治療提供了可靠的病理依據[26]。

圖1 納米碳示蹤劑的淋巴趨向性原理示意圖

3.3 納米碳混懸液淋巴示蹤劑在SNL和清掃區域淋巴結的價值SLN活檢技術是最有可能發現區域淋巴結中含有轉移淋巴結的準確方法，可在術中清掃出更多的淋巴結，檢測出傳統病理方法未能發現的淋巴結，從而獲取更準確的N分期。多項研究標明，使用納米碳作為淋巴結示蹤劑在乳腺癌、胃癌SLN的獲取和根治性手術中的價值已經被充分認可。一方面能幫助醫生進行合理的切除和徹底的淋巴結清掃，又能避免癌腫殘留遺漏黑染的陽性淋巴結，增加了清掃淋巴結和轉移淋巴結的數目,也能降低過度醫療帶來的創傷，提高了腫瘤根治性清掃的徹底性和規范性[27]；另一方面可以協助病理科技師在脂肪組織中查找淋巴結，增加淋巴結的檢出量，提高病理N分期的準確性，為后續治療提供了可靠的病理依據[26]。納米碳作為示蹤劑可以顯示結直腸腫瘤區域淋巴結的轉移情況，也逐漸被外科醫生運用于手術中。

伴隨著腹腔鏡技術的日益成熟，術者操作水平的提高及人們對高質量生活的需求，腹腔鏡手術在大腸癌治療中的地位也越漸突出[28-29]。但因腹腔鏡操作缺乏開腹操作手的精細觸覺，對于早期的、僅限于腸腔內的，在腹腔內無特異性改變的一些病變難以準確判斷病變部位、累及范圍、活動度等。有學者研究發現，術中結腸鏡聯合腹腔鏡治療結腸惡性腫瘤，尤其是pTis、pT1和DukesA、B等早期腫瘤和腫瘤繼發梗阻的療效顯著，實現了微創的雙鏡聯合治療[30]。但是，此手術方式雖然解決了腹腔鏡手術手感上的缺陷，但對腫瘤區域淋巴結轉移情況卻難以探明。而窺鏡下在腸腔內注射納米碳示蹤劑后，病變本身黑染的同時因為納米碳混懸注射液強烈的淋巴系統趨向性，能使腫瘤引流區域的淋巴結黑染，使之能在肉眼下分辨，幫助術者直接看清楚腫瘤周圍淋巴結的狀況，對腫瘤周圍的淋巴通路起到標記和定位作用。也可以幫助發現SLN及區域淋巴結的轉移情況，指導手術切除范圍，避免了因為瘤體太小、缺乏直視手術的手感而不易找到病發灶。同時有利于醫生制定個體化的清掃方式，避免治療時不合理的擴大清掃范圍,減少手術創傷，降低術后并發癥的發生[31-32]。

納米碳淋巴示蹤劑通過SLN檢查，還可以檢測出發現率0～36%異常的淋巴引流路徑，而這些路徑在常規清掃范圍之外?？梢詫@些資料進行大規模的歸納分析，總結淋巴結節最容易轉移的部位，為后期及無條件實施納米碳技術，準確清掃淋巴結提供理論學依據。

3.4 納米碳示蹤劑存在的不足 通過檢測微轉移預測結直腸癌區域淋巴結轉移情況是可行的，但仍存在許多問題有待解決，比如隨著T分期的增加，淋巴結內細胞完全被腫瘤細胞替代，致使淋巴引流通路阻塞，影響SLN的檢測效果。也有學者研究報道，納米碳顆粒與其他示蹤劑相比尚不能顯示統計學差異[33-34]。因此，還需要進行大規模的多中心臨床隨機對照試驗，并對結直腸癌的生物特性做進一步了解，以達到最佳效果。此外，需要一定的學習曲線才能熟練掌握納米碳注射技巧，起到良好的示蹤效果。

綜上所述，納米碳作為淋巴示蹤劑對提高陽性淋巴結檢出率、優化手術、精確進行TNM分期、制定合理的后續治療方案，進而改善患者的預后有重要意義[35]。作為藥物載體其細胞毒性小，因此本身無毒副作用，且較高的淋巴趨向性使其對局部藥物有效濃度的維持有重要意義，值得在臨床推廣。與此同時，作者還認識到，結腸癌的治療和乳腺癌一樣，已經完成從傳統單一的根治手術到多模式、個體化、規范化治療的觀念轉變，要掌握好手術切除的范圍，既要遵循規范化原則，保證手術的R0切除，避免殘留，又要實施個體化的治療方案，避免因盲目擴大手術給患者帶來不必要的傷害，這也是功能外科時代的要求。外科手術是結腸癌治療的基礎，提高療效有賴于多學科協作的實施，任何單一學科都不能單獨完成整個治療過程，這是未來腫瘤治療的大勢所趨，也是依法行醫、人文行醫和科學行醫的保證。

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青島市科技支撐項目(2014-14-036-YY)。 作者簡介：葛現才(1984-)，主治醫師，碩士，主要從事普外科常見疾病的診治研究。△

Tel：13708971773；Email：zhouyanbing999@aliyun.com。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.35.040

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1671-8348(2016)35-5020-04

2016-07-26

2016-10-18)