2型糖尿病患者血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平與外周動脈彈性及舒張功能的相關性研究

王立坤，武雪亮，楊占清，張 軍，史 麗，楊瑞敏，何 琨，王義成△

(1.河北北方學院附屬第一醫院超聲醫學科，河北張家口 075061；2.河北北方學院附屬第一醫院血管腺體外科，河北張家口 075061；3.康保縣中醫院內科，河北張家口 076650；4.河北省張家口市橋西區人民醫院內科 075000；5.河北北方學院附屬第一醫院內分泌科，河北張家口 075061；6.河北北方學院附屬第一醫院老干部科，河北張家口 075061)

2型糖尿病患者血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平與外周動脈彈性及舒張功能的相關性研究

王立坤1，武雪亮2，楊占清3，張 軍4，史 麗5，楊瑞敏1，何 琨6，王義成1△

(1.河北北方學院附屬第一醫院超聲醫學科，河北張家口 075061；2.河北北方學院附屬第一醫院血管腺體外科，河北張家口 075061；3.康保縣中醫院內科，河北張家口 076650；4.河北省張家口市橋西區人民醫院內科 075000；5.河北北方學院附屬第一醫院內分泌科，河北張家口 075061；6.河北北方學院附屬第一醫院老干部科，河北張家口 075061)

目的 探討2型糖尿病患者血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平與頸動脈彈性指標及肱動脈血管舒張功能的相關性。方法 選取2014年12月至2015年8月收治的2型糖尿病(T2DM)患者60例(T2DM組)、糖耐量異常(IGT)患者50例(IGT組)和體檢健康者50例(NC組)，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測其血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平；同時應用回聲跟蹤技術(ET)檢測頸動脈壓力應變彈性系數(Ep)、動脈順應性(AC)、硬化參數(β)、脈搏波傳導速度(PWVβ)、管徑增大指數(AI)；并測量肱動脈內徑變化率，變化率小于4%定義為非內皮依賴性血管舒張功能(EID)受損。結果NC組、IGT組、T2DM組血清抵抗素、瘦素水平、Ep、β、AI、PWVβ值及EID受損率依次增高，脂聯素水平及AC則逐步降低，各組間比較差異均有統計學意義(P<0.01)；T2DM患者血清抵抗素、瘦素水平與β、PWVβ及EID受損率呈正相關，而脂聯素水平則與β、PWVβ及EID受損率呈負相關(P<0.05)；T2DM患者血清抵抗素、瘦素水平均與脂聯素呈負相關(均P=0.000)。結論T2DM患者血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平與頸動脈β、PWVβ、EID受損有明顯相關性，三者均是早期發現外周動脈彈性和舒張功能病變的敏感指標。

糖尿病，2型；抵抗素；瘦素；脂聯素；頸動脈彈性；舒張功能

Correlation study on serum levels of resistin,adiponectin,leptin to peripheral artery elasticity and diastolic function in patients with type-2 diabetes mellitus*

大量研究顯示，2型糖尿病(type-2 diabetes mellitus，T2DM)致死、致殘的主要原因為動脈硬化導致的冠心病、腦血管病和周圍血管疾病等血管并發癥。外周動脈彈性和舒張功能降低及動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)均是心血管疾病的獨立危險因素，前者屬于功能改變，后者屬于結構變化[1-2]。因此，早期發現、干預T2DM患者血管彈性和舒張功能的變化顯得尤為重要。目前已證實，抵抗素、瘦素、脂聯素在AS的發生、發展過程中發揮重要作用[3-4]，而動脈彈性及舒張功能的變化是AS的早期事件，上述3項指標能否預測T2DM患者的動脈彈性和舒張功能，目前尚缺乏相關研究。本文通過檢測T2DM患者血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平，分析其與動脈彈性和舒張功能指標的相關性，進一步評價這3項指標在早期預測動脈彈性和舒張功能方面的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月至2015年8月在河北北方學院附屬第一醫院內分泌科住院的T2DM患者60例(T2DM組)，糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)患者50例(IGT組)，其中10例合并高血壓，均通過降壓藥物治療將血壓控制在正常范圍。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者均書面知情同意參加本研究。另選取同期體檢健康者50例作為健康對照組(NC組)。糖尿病診斷標準參照文獻[5]：空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)均大于或等于7.0 mmol/L，75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)服糖后2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L；IGT診斷標準：FPG<7.0 mmol/L，OGTT 2 h血糖在7.8～<11.1 mmol/L。排除標準：排除冠心病、慢性心力衰竭、心肌梗死、急性腦血管病、嚴重肝功能異常、尿毒癥、庫欣綜合征、惡性腫瘤等疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 頸動脈彈性指標的測量[6]采用Aloka公司生產的SSD-α10型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5～13.0 MHz。受試者取平臥位，取頸總動脈竇部下緣下方2.0 cm處，將取樣門與血管壁垂直并置于血管外中膜處，啟動回聲跟蹤技術(ET)，連續獲取12個以上心動周期的頸總動脈內徑變化曲線，選擇8～10個心動周期的滿意圖像輸入內置數字化圖像管理系統(e-DMS)，即刻進行分析并存儲數據。依次獲取左、右側頸總動脈的圖像資料。所有數據均測3次取平均值，再計算左、右兩側頸動脈的平均值。計算動脈硬化的相關參數[1-2]：壓力應變彈性系數(Ep)=(Ps-Pd)/[(Ds-Dd)/Dd]；硬化參數(β)=In(Ps/Pd)/[(Ds-Dd)/Dd]；動脈順應性(AC)=π(Ds2-Dd2)/[4(Ps-Pd)]；管徑增大指數(AI)=ΔP/PP；脈搏波傳導速度(PWVβ)=(βPd/2ρ)1/2。其中，Ps為收縮壓(kP)，Pd為舒張壓(kP)，Ds為收縮期血管內徑(mm)，Dd為舒張期血管內徑(mm)，ΔP為收縮期脈搏波最高點與外向脈搏波和反向折返波重合位置之間的差值；PP為整個脈搏波的振幅。

1.2.2 非內皮依賴性血管舒張功能(EID)檢測[7]囑受試者平臥位，將上肢外展15°,將探頭置于肘關節上2～3 cm處，在肱動脈長軸處測量舒張末期右肱動脈的基礎內徑(D0)，然后舌下含服硝酸甘油0.5 mg，于5 min后在相同位置測量服藥后舒張末期右肱動脈內徑(D1)，測量3次取均值。外周EID的評價采用肱動脈內徑變化率=(D1-D0)/D0×100%，小于4%定義為EID受損。

1.2.3 其他各項指標的測量 所有受檢者均測量Ps、Pd、身高、體質量，計算體質量指數(BMI)；采集清晨空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、空腹血糖(FPG)。應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平。

2 結 果

2.1 3組一般情況比較 3組血清抵抗素、瘦素、FPG及脂聯素水平比較，差異均有統計學意義(均P=0.000)，且血清抵抗素、瘦素、FPG水平依次上升，脂聯素水平逐步降低；而3組年齡、BMI、Ps、Pd及TC、TG水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 3組頸動脈彈性指標比較 與NC組比較，IGT組Ep、β、AI、PWVβ及EID受損率均增高，AC降低，差異均有統計學意義(P<0.01)；與IGT組比較，T2DM組Ep、β、AI、PWVβ及EID受損率均增高，AC降低，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表1 3組一般情況比較

續表1 3組一般情況比較

*:P<0.01，與NC組比較；#：P<0.01，與IGT組比較。

表2 3組頸動脈彈性指標比較

*:P<0.01，與NC組比較；#：P<0.01，與IGT組比較。

2.3T2DM患者各項血清檢測指標與頸動脈彈性指標及EID受損率的相關性T2DM患者血清抵抗素、瘦素水平均與β、PWVβ及EID受損率呈正相關(P<0.05)，而血清脂聯素水平與β、PWVβ及EID受損率均呈負相關(P<0.05)，三者與Ep、AC、AI均無明顯相關性(P>0.05)，見表3。

表3 T2DM患者各項血清檢測指標與頸動脈彈性指標及EID受損率的相關性(n=60)

2.4T2DM患者各項血清檢測指標的相關性T2DM患者血清脂聯素水平與抵抗素、瘦素水平均呈明顯負相關(r值分別為-0.429、-0.469，均P=0.000)，血清抵抗素與瘦素水平呈明顯正相關(r=0.545，P=0.000)。

3 討 論

血管壁彈性和舒張功能的改變是動脈粥樣硬化及血栓形成的早期事件，在血管內膜增厚及斑塊形成之前就已出現。因此，監測血管彈性和舒張功能在預防T2DM患者心腦血管危險事件中有著極其重要的價值[8]。

抵抗素是一種由脂肪細胞分泌的多肽類激素，研究證實抵抗素有較強的對抗胰島素效應，可促進血糖升高、脂肪細胞增生并致肥胖，并可通過上調血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、單核細胞趨化因子-1(MCP-1)等細胞因子水平[9]，促進血管內皮細胞釋放內皮素-1(ET-1)和減少一氧化氮(NO)生成，誘導全身各血管強烈收縮痙攣，進一步損傷內皮細胞，從而導致AS的形成[10]。Menzaghi等[11]研究證實，抵抗素通過激活細胞外信號調節激酶1/2(ERK1/2)和磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信號轉導通路促進了血管平滑肌細胞的增生。

瘦素是由肥胖基因編碼、脂肪細胞合成的蛋白質產物，通過抑制胰島素分泌調控血糖，與肥胖、高血壓、脂代謝紊亂、胰島素抵抗等密切相關[12]。多項研究表明瘦素能通過促進ET-1的分泌，誘導血管平滑肌的分裂和增生，致內皮功能紊亂。Shanker等[13]研究顯示，瘦素可上調冠狀動脈細胞內基質金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9及基質金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-1的表達，調節血管外基質的重組，從而參與AS的形成。Park等[14]研究發現在人AS病變中，新生血管內皮細胞內瘦素受體表達明顯上調，同時MMPs、TIMPs、血管內皮生長因子(VEGF)在新生的血管內皮細胞和泡沫細胞中表達亦相應增加，且二者表達呈劑量協同依賴性。

脂聯素是迄今發現的惟一與機體脂質含量呈負相關的脂肪因子，具有糾正血糖及血脂紊亂、抗炎、胰島素增敏的功能[15]。研究證實，生理濃度的脂聯素即可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-ɑ)、單核巨噬細胞、T淋巴細胞亞群、E選擇素及VCAM-1的形成和釋放，同時阻止泡沫細胞的形成及平滑肌細胞的遷移和增殖，最終抑制AS的發展[16-17]。多項流行病學調查顯示，糖尿病患者脂聯素水平越低，胰島素抵抗越強，血管病變風險越高，且預后越差。

本研究結果顯示，血清抵抗素、瘦素水平在NC組、IGT組及T2DM組中依次增高，而脂聯素水平則逐步降低，且脂聯素水平與抵抗素、瘦素水平呈明顯負相關，表明三者協同參與了糖尿病的發生、發展，這與方士強等[18]、楊偉等[19]的研究結果基本一致。進一步研究顯示，血清抵抗素、瘦素水平與頸動脈β、PWVβ、EID受損率均呈正相關，脂聯素水平則與頸動脈β、PWVβ、EID受損率呈負相關，提示三者在血管壁彈性和舒張功能受損中扮演了重要的角色。

綜上所述，T2DM患者大多存在不同程度的血管彈性和舒張功能減退，血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平均可反映血管的早期病變，通過檢測其水平對早期篩查動脈疾病，提高血管病變的防治干預水平具有重要意義。

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WangLikun1，WuXueliang2，YangZhanqing3，ZhangJun4，ShiLi5，YangRuimin1，HeKun6，WangYicheng1△

(1.DepartmentofUltrasonicMedicine,theFirstHospitalAffiliatedtoHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075061,China；2.DepartmentofVascularGlandSurgery,theFirstHospitalAffiliatedtoHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075061,China；3.DepartmentofInternalMedicine,KangbaoCountyHospitalofTraditionalChineseMedicine.Zhangjiakou,Hebei076650,China；4.DepartmentofInternalMedicine,thePeople′sHospitalof

QiaoxiDistrictinZhangjiakouCity,Zhangjiakou,Hebei075000,China；5.DepartmentofEndocrinology,theFirstHospitalAffiliatedtoHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075061,China；6.DepartmentofSeniorCadres,theFirstHospitalAffiliatedtoHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075061,China)

Objective To explore the correlations of serum levels of resistin,adiponectin and leptin to carotid artery elasticity indexes and brachial artery diastolic function in patients with type-2 diabetes mellitus(T2DM).Methods A total of 60 cases of patients with T2DM(T2DM group),50 cases of patients with impaired glucose tolerance(IGT,IGT group) and 50 healthy individuals(NC group) were selected from December 2014 to August 2015.The serum levels of resistin,adiponectin and leptin were detected by using ELISA.The carotid artery elasticity indexes,including pressure-strain elastic modulus(Ep),stiffness parameter(β),arterial compliance(AC),augmentation index(AI) and pulse wave velocity β(PWVβ),were measured by using echo-tracking(ET) technique.Changes in brachial artery diameter were also detected,and the patient was defined as damage to endothelium-independented diation(EID) when the rate of change was less than 4%.Results The serum levels of resistin and leptin,values of Ep,β,AI and PWVβ,and the rate of EID damage in the NC group,IGT group and T2DM group were increased in turn,while the serum level of adiponectin and the value of AC in the NC group,IGT group and T2DM group were decreased in turn,there were statistically significant differences in these indexes between each group(P<0.01).For patients with T2DM,the serum levels of resistin and leptin were positively related to the values of β,PWVβ and the rate of EID damage,while the serum level of adiponectin was negatively related to the values of β,PWVβ and the rate of EID damage(P<0.05).For patients with T2DM,the serum levels of resistin and leptin were both negatively related to the serum level of adiponectin(P=0.000).Conclusion The serum levels of resistin,adiponectin and leptin have obvious correlations with β,PWVβ and EID damage,which could be sensitive indexes for early detecting artery elasticity and lesions in diastolic function.

diabetes mellitus,type-2；resistin；leptin；adiponectin；carotid artery elasticity；diastolic function

河北省衛計委醫學科學研究重點課題計劃項目(20160367)。 作者簡介：王立坤(1983-)，主治醫師，碩士，主要從事超聲醫學方面的研究。△

Tel：15530398866；E-mail：wyc@126.com。

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.35.018

R

A

1671-8348(2016)35-4956-03

2016-07-09

2016-09-17)