血清胃蛋白酶原及胃泌素-17水平與胃癌的相關性研究

陳卿奇，羊文芳，吳素江，許小康

(海南省儋州市第一人民醫院:1.消化科;2.檢驗科;3.神經內科;4.病理科 571799)

血清胃蛋白酶原及胃泌素-17水平與胃癌的相關性研究

陳卿奇1，羊文芳2，吳素江3，許小康4

(海南省儋州市第一人民醫院:1.消化科;2.檢驗科;3.神經內科;4.病理科 571799)

目的 探討血清胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ(PGR)及胃泌素-17(GAS-17)水平在胃癌患者中的診斷價值及相關性。方法 選取該院454例胃部疾病患者，104例健康者(對照組)，分別檢測各組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17水平。繪制受試者工作特征(ROC)曲線評價血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17水平在胃癌和非胃癌組中的診斷價值，并應用Logistic回歸模型分析胃癌的獨立危險因素。結果 胃癌組、萎縮性胃炎組和非萎縮性胃炎組血清PGⅠ及PGR明顯低于對照組(P<0.05)，且胃癌組血清PGⅠ及PGR明顯低于萎縮性胃炎組、非萎縮性胃炎組和胃潰瘍組(P<0.05)。胃癌組血清GAS-17水平明顯高于對照組、非萎縮性胃炎組和胃潰瘍組(P<0.05)。胃癌組與對照組血清PGⅡ水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。進展期胃癌組血清PGⅠ及PGR明顯低于早期胃癌組(P<0.05)，而血清GAS-17水平明顯高于早期胃癌組(P<0.05)。胃癌TNM分期越高，血清PGⅠ水平降低越明顯(P<0.05)，血清GAS-17水平升高越明顯(P<0.05)。ROC曲線顯示，血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯合檢測對胃癌組的診斷效能優于非胃癌組，且4項聯合檢測的曲線下面積(AUC)高于單項檢測，其靈敏度和特異度分別為83.7%和76.8%。多元Logistic回歸分析發現胃癌家族史、不正確的飲食習慣、PGⅠ及GAS-17進入回歸模型，其OR值及95%CI分別為6.481(3.562～11.316)、2.843(1.103～6.918)、2.624(1.094～4.521)、1.735(1.046～3.912)。結論 血清PGⅠ、GAS-17及PGR水平變化與胃癌的病程進展及分化程度相關，聯合檢測有助于提高胃癌的陽性診斷率。

胃癌；胃蛋白酶原；胃泌素-17

胃癌是最常見的主要惡性腫瘤之一，其致死率居全球所有惡性腫瘤的第2位[1]。早期胃癌5年生存率超過90%，而進展期胃癌的5年生存率低于50%，因此提高胃癌的早期診斷率是降低胃癌發生率和病死率的關鍵。近年研究表明，胃癌的發生與胃腸道激素的表達異常有關，胃泌素-17(gastrin-17，GAS-17)在胃癌的發生、發展過程中具有一定的促進作用，GAS水平升高對癌細胞的生長和惡性轉化有一定影響[2]。血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)可分為胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)和胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)，其水平可間接反映不同部位胃黏膜腺體的組織狀態和分泌功能。研究發現，血清PGⅠ水平在早期胃癌和進展期胃癌中存在明顯差異[3]，PG可作為癌前病變高危人群和胃癌血清篩查指標[4]。本研究對不同胃部疾病患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ(PGR)及GAS-17進行檢測分析，旨在探討其在胃癌患者中的診斷價值及相關性。

表1 各組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17水平的比較

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年8月在本院做胃鏡檢查的門診及消化科住院的胃部疾病患者454例，根據胃鏡檢查及組織病理學結果將受檢者分為胃癌患者102例和非胃癌患者352例。胃癌分為早期胃癌35例和進展期胃癌67例，其中男62例，女40例，平均年齡(59.42±13.18)歲。非胃癌患者分為3組，萎縮性胃炎組94例，其中男58例，女36例，平均年齡(57.68±13.22)歲；非萎縮性胃炎組143例，其中男81例，女62例，平均年齡(57.41±14.73)歲；胃潰瘍組115例，其中男68例，女47例，平均年齡(57.02±13.26)歲。所有研究對象在納入本研究前1周內無特殊用藥史(包括質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑及胃黏膜保護劑等)，既往無胃部手術史。另選擇健康體檢證實無胃、腸、心、肝、腎等疾病者104例作為對照組，男63例，女41例，平均年齡(58.16±13.04)歲。各組年齡和性別比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，并獲得患者或家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 胃鏡及病理檢查 分別于胃體、胃竇黏膜各取一塊組織標本，所見黏膜病變處至少取兩塊組織標本，75%乙醇固定后立即送檢，并行常規蘇木精-伊紅(HE)染色。根據WHO胃癌分型和悉尼系統標準進行分級和病理診斷。胃癌TNM分期參照美國癌癥聯合委員會(AJCC)最新癌癥分期標準分為Ⅰ～Ⅳ期，其中Ⅰ期17例，Ⅱ期25例，Ⅲ期36例，Ⅳ期24例。

1.2.2 檢測方法 所有研究對象均空腹采集靜脈血5 mL，3 500 r/min離心5 min分離血清，-20 ℃冰箱保存待測。酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測PGⅠ、PGⅡ及GAS-17，試劑盒由芬蘭BIOHIT公司提供，酶標儀由奧地利Anthos公司提供，并計算PGR。操作過程嚴格按照儀器和試劑盒標準進行。

2 結 果

2.1 各組血清PGⅠ、PGⅡ、GAS-17水平及PGR的比較 胃癌組、萎縮性胃炎組和非萎縮性胃炎組血清PGⅠ及PGR明顯低于對照組，且胃癌組血清PGⅠ及PGR明顯低于萎縮性胃炎組、非萎縮性胃炎組和胃潰瘍組，差異均有統計學意義(P<0.05)。胃癌組、萎縮性胃炎組和胃潰瘍組血清GAS-17水平明顯高于對照組和非萎縮性胃炎組，且胃癌組血清GAS-17水平明顯高于胃潰瘍組，差異均有統計學意義(P<0.05)。胃癌組和胃潰瘍組血清PGⅡ水平明顯高于萎縮性胃炎組，而胃癌組血清PGⅡ水平明顯低于胃潰瘍組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 早期胃癌組、進展期胃癌組血清PGⅠ、PGⅡ、GAS-17水平及PGR的比較 進展期胃癌組血清PGⅠ及PGR明顯低于早期胃癌組，血清GAS-17水平明顯高于早期胃癌組，差異有統計學意義(P<0.05)；而血清PGⅡ在兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 早期胃癌組和進展期胃癌組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17水平的比較

2.3 胃癌TNM分期血清PGⅠ、PGⅡ、GAS-17水平及PGR的比較 隨著胃癌TNM分期越高，血清PGⅠ水平降低越明顯(P<0.05)，血清GAS-17水平升高越明顯(P<0.05)。血清PGⅡ及PGR在Ⅰ～Ⅳ期比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 胃癌TNM分期血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17水平的比較

表4 ROC曲線評價血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯合檢測對胃癌和非胃癌組的診斷價值

2.4ROC曲線評價血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯合檢測對胃癌和非胃癌組的診斷價值 血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯合檢測在胃癌和非胃癌組中的AUC分別為0.836、0.574、0.807、0.682、0.875和0.794、0.528、0.780、0.572、0.816，與對照組(AUC=0.5)比較，差異有統計學意義(P<0.05)；血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯合檢測對胃癌組的診斷效能優于非胃癌組，且4項聯合檢測的AUC高于單項檢測，其靈敏度和特異度分別為83.7%和76.8%，見表4及圖1、2。

圖1 血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯合檢測對胃癌組診斷的ROC曲線

圖2 血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯合檢測對非胃癌組診斷的ROC曲線

2.5 多元Logistic回歸分析胃癌的獨立危險因素 以有或無胃癌為因變量，以年齡、性別(男或女)、吸煙史(有或無)、不正確的飲食習慣(有或無)、高血壓史(有或無)、糖尿病史(有或無)、胃癌家族史(有或無)、PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17為自變量，進行多元Logistic回歸分析(α入選=0.1，α剔除=0.15)，發現胃癌家族史、不正確的飲食習慣、PGⅠ及GAS-17進入回歸模型，其OR及95%CI分別為6.481(3.562～11.316)、2.843(1.103～6.918)、2.624(1.094～4.521)、1.735(1.046～3.912)。見表5。

表5 多元Logistic回歸分析胃癌的獨立危險因素

3 討 論

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發病率呈逐年上升趨勢，早期胃癌缺乏一定的癥狀和體征，難以發現，而出現明顯的臨床癥狀時，多屬于進展期胃癌，其病死率高、預后差。因此，早期診斷對胃癌的治療及預后具有重要意義。

GAS-17主要由胃竇部G細胞合成和分泌，它通過激活ECL細胞刺激胃酸分泌，釋放組織胺，刺激胃腸道上皮細胞增殖。近年來隨著對GAS-17研究的不斷深入，發現其與胃癌的浸潤及轉移密切相關[5-6]。高水平的GAS-17與胃癌，尤其是胃底和胃體癌的形成與發展有關，萎縮性胃炎伴隨的高胃泌素狀態對胃黏膜癌變有促進作用[7]。Mishra等[8]發現GAS-17通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)及JNKl信號途徑可能促進胃癌細胞的浸潤與轉移。PG是一種由375個氨基酸組成的蛋白多肽鏈，根據其生化和免疫學特性不同分為PGⅠ和PGⅡ。越來越多的研究表明，血清PGⅠ水平、PGR變化與胃黏膜不同部位的病變和嚴重程度相關，是篩查胃癌癌前病變及診斷胃癌的參考指標[9-10]。有研究認為胃癌可導致胃黏膜主細胞丟失，胃底腺數量減少或被幽門腺所取代，主細胞數量減少，胃黏膜分泌功能受損，血清PGⅠ水平下降，而血清PGⅡ水平由于分泌PGⅡ的細胞分布較廣及幽門腺化生等因素保持穩定甚至有輕度增加，導致PGR下降[11-12]。

本研究結果顯示，胃癌組、萎縮性胃炎組和非萎縮性胃炎組血清PGⅠ及PGR明顯低于對照組，且胃癌組血清PGⅠ及PGR明顯低于萎縮性胃炎組、非萎縮性胃炎組和胃潰瘍組；而胃癌組血清GAS-17水平明顯高于對照組、非萎縮性胃炎組和胃潰瘍組。Narita等[13]研究發現進展期胃癌患者中PGⅠ基因受損突變增加，導致PGⅠ水平嚴重降低。胃癌的發生、發展過程中血清GAS-17水平逐漸升高，可能與胃泌素對胃黏膜的營養作用，以及胃泌素通過與其受體結合，啟動細胞內多種信號轉導途徑通路密切相關[14]。進展期胃癌組血清PGⅠ及PGR明顯低于早期胃癌組，血清GAS-17水平明顯高于早期胃癌組；血清PGⅡ在兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。Sun等[15]研究表明，由于PGⅡ基因具有多態性，所以胃癌患者對PGⅡ合成分泌影響不大。隨著胃癌TNM分期越高，血清PGⅠ水平降低越明顯，血清GAS-17水平升高越明顯。TNM分期越高血清GAS-17水平越高，可能是癌細胞浸潤破壞B淋巴細胞致胃酸分泌減少，反饋性引起GAS-17分泌增多。上述結果提示，血清PGⅠ、PGⅡ、GAS-17水平及PGR能夠反映胃黏膜功能狀態及變化，PGⅠ和GAS-17與胃癌的分化程度相關，對胃癌篩查具有一定意義。

ROC曲線結果顯示，血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、GAS-17及聯合檢測對胃癌組的診斷效能優于非胃癌組，且4項聯合檢測的AUC高于單項檢測，其靈敏度和特異度分別為83.7%和76.8%。國內外關于血清學指標對胃癌的研究，結果存在差異，其原因可能與檢測方法、試劑及研究對象、種族、飲食習慣、居住環境等因素有關。Hosseini等[16]的研究結果顯示，胃癌患者血清PGⅠ水平無明顯變化，而PGⅡ、GAS-17水平及PGR均升高，但其靈敏度和特異度均較低。日本學者對血清PG變化在胃癌篩查中的價值進行了大量的研究，認為血清PGⅠ≤70μg/L和PGR≤3時在胃癌篩查中靈敏度和特異度較高，分別為80%和70%[17]。多元Logistic回歸分析結果顯示，胃癌家族史、不正確的飲食習慣、PGⅠ及GAS-17是胃癌的獨立危險因素。Kang等[18]對胃癌患者胃泌素水平的檢測分析，發現由非萎縮性胃炎到萎縮性胃炎到胃癌，胃泌素的生成逐漸增多，高水平的GAS-17是預測胃癌發生的危險因素。Jiang等[19]研究表明，胃癌家族史及不良生活習慣是胃癌發生的危險因素。

綜上所述，血清PGⅠ、PGⅡ、PGR及GAS-17水平與胃癌的發生、發展相關，可作為胃癌的篩查手段。胃癌家族史、不正確的飲食習慣、PGⅠ及GAS-17是胃癌的獨立危險因素，聯合PGⅡ和PGR檢測可提高其靈敏度和特異度，對胃癌的早期診斷及治療具有重要意義。

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Study on correlation of serum pepsinogen，gastrin-17 levels and gastric cancer*

ChenQingqi1，YangWenfang2，WuSujiang3，XuXiaokang4

(1.DepartmentofDigestive;2.DepartmentofLaboratory;3.DepartmentofNeurology;4.DepartmentofPathology,theFirstPeople′sHospitalofDanzhou，Danzhou，Hainan571700，China)

Objective To investigate the diagnostic value and correlation of serum pepsinogen(PG)Ⅰ，PGⅡ，PGⅠ/PGⅡ(PGR)and gastrin-17(GAS-17)level in patients with gastric cancer.Methods A total of 454 cases of patients with gastric diseases and 104 healthy controls were selected to detect the serum levels of PG,PG，PGR and GAS-17 in each group.The diagnostic value of the PG I,PG II,PGR and GAS-17 levels in patients with gastric cancer and non gastric cancer was evaluated by the ROC curve,and the Logistic regression model was used to analyze the independent risk factors for gastric cancer.Results The serum PGⅠ level and PGR in gastric cancer group，atrophy gastritis group and non atrophic gastritis group were significantly lower than those in control group(P<0.05).The serum PGⅠ level and PGR in gastric cancer group were significantly lower than those in atrophy gastritis group，non atrophic gastritis group and gastric ulcer group(P<0.05).The serum GAS-17 level in gastric cancer group was significantly higher than that in control group，non atrophic gastritis group and gastric ulcer group(P<0.05).There was no significant statistical significance in serum PGⅡ level between gastric cancer group and control group(P>0.05).The serum PGⅠ level and PGR in advanced gastric cancer group were significantly lower than those in early gastric cancer group(P<0.05).The serum GAS-17 level in advanced gastric cancer group was significantly higher than that in early gastric cancer group(P<0.05).The TNM staging of gastric cancer was higher,the serum PGⅠ level was decreased more significantly(P<0.05)，and the serum GAS-17 level was increased more significantly(P<0.05).ROC curve showed the diagnostic efficiency of serum PGⅠ，PGⅡ，PGR，GAS-17 and combined detection of the four indicators in gastric cancer group was better than that in non gastric cancer group，and the AUC of combined detection of the four indicators was higher than that of single detection，its sensitivity and specificity were 83.7% and 76.8%.Multivariate Logistic regression analysis found that family history of gastric cancer，incorrect eating habits，PGⅠ and GAS-17 were included into the regression model，theORvalue and 95%CIwere 6.481(3.562-11.316),2.843(1.103-6.918),2.624(1.094-4.521),1.735(1.046-3.912).Conclusion Serum PGⅠ，PGR and GAS-17 were correlated with progression and differentiation degree of gastric cancer,and combined detection contribute to improving the positive diagnosis percentage of gastric cancer.

gastric cancer；pepsinogen；gastrin-17

海南省醫藥衛生科研項目(15A200002)。 作者簡介：陳卿奇(1976-)，主治醫師,本科，主要從事臨床消化內科研究。

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.35.013

R735.2

A

1671-8348(2016)35-4938-04

2016-06-11

2016-09-19)

*:P<0.05,與對照組比較；#:P<.05，與胃癌組比較；△:P<0.05，與非萎縮性胃炎組比較；▽:P<0.05,與萎縮性胃炎組比較。