血吸蟲病相關性肺動脈高壓發病機制研究分析

摘要：血吸蟲病相關性肺動脈高壓是血吸蟲病重要并發癥，其發病機制尚不明確，可能與血吸蟲病導致的門靜脈高壓、蟲卵肉芽腫及其免疫應答有關。本文對血吸蟲病相關性肺動脈高壓發病機制的最新研究進展進行綜述。

關鍵詞：血吸蟲；肺動脈高壓；病理生理；IL-13；TGF-β

血吸蟲病（schistosomiasis）是一種嚴重危害人類健康的寄生蟲病，據世界衛生組織（WHO）估計，全球有76個國家和地區有血吸蟲病的流行，受威脅人口約6.25億，感染血吸蟲病者1.94億。我國是全球血吸蟲病危害最嚴重的4個國家之一。近年來，隨著生態環境、社會經濟的變化及預防控制力度的改變，部分血吸蟲病流行區疫情回升，已控制或已阻斷地區出現新疫情。

1998年，WHO肺動脈高壓法國Evian分類首次將血吸蟲病作為肺動脈高壓的致病因素列入，血吸蟲病所致肺動脈高壓開始引起廣泛關注。2003年肺動脈高壓威尼斯分類中又將血吸蟲病列為非血栓栓塞性肺動脈高壓的病因，強調了蟲卵在肺血管腔的機械梗阻作用。2009年，歐洲心臟病學會發表的動脈高壓診斷和治療指南將血吸蟲病相關性動脈高壓（schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension，Sch-PAH）重新歸為動脈型肺肺動脈高壓里相關性肺動脈高壓的單獨一類。

血吸蟲相關性肺動脈高壓的病理生理特征主要是右心室壓力增高、右心室增大以及肺血管重建，但產生這種改變的機制仍然不很明確，可能是多方面混合因素造成的，包括門靜脈高壓、血管炎和血吸蟲卵引起栓塞等。

1 門靜脈高壓

曼氏血吸蟲和日本血吸蟲的慢性感染最易發展為肝脾型血吸蟲病。血吸蟲蟲卵在肝靜脈內沉積引起阻塞及一系列的炎癥反應造成肉芽腫形成及肝纖維化從而導致門靜脈高壓。據統計肝脾型血吸蟲病患者肺動脈高壓的患病率約為20%-30%，但一項侵入性研究表明患病率可能比預期要小，約為7.7% 。目前的證據表明門靜脈高壓是血吸蟲肺疾病發病的一個重要因素，因為大多數情況下，肺動脈高壓是以門靜脈纖維化為基礎的。不過也有學者認為門靜脈纖維化只是提示宿主對血吸蟲抗原反的免疫應答比較強烈，與肺動脈高壓關系不確切，因為也存在沒有門脈高壓的患者存在肺動脈高壓的情況。試驗中一些沒有肝臟感染的小鼠仍然可以發展為肺動脈高壓，說明門靜脈高壓可能不是血吸蟲病相關性肺動脈高壓的唯一原因。

但門靜脈高壓導致的門體分流普遍認為可能是肺動脈高壓的重要致病因素，因為它不僅改變了患者的血流動力學，也使蟲卵更容易向肺內遷移。此外，一些血吸蟲病患者晚期也可發展為肝肺綜合征。

2 肺部蟲卵及肉芽腫

蟲卵隨血液循環在肺內小肌性動脈栓塞，并引發炎癥及肉芽腫。以前認為，血吸蟲病相關的肺動脈高壓可能是由于蟲卵在肺血管內沉積造成的慢性血栓引起的，但現在的研究表明，這種機械阻塞可能只占其原因的一小部分，甚至可能并不是直接形成肺動脈高壓的原因，慢性炎癥和肉芽腫才是其重要因素。

血吸蟲蟲卵肉芽腫主要是由CD4+ T細胞介導的，普遍認為是I型及II型輔助T細胞（Th1，Th2），其中Th2介導的細胞因子免疫反應占主導地位。我國學者最近發現Th17在日本血吸蟲小鼠感染模型中也起到了中要作用。許多細胞因子包括IL-4，IL-13，和RELM-α等參與了炎癥反應，但是它們的作用機制復雜，大部分在其中的作用并不明確。

2011年Graham等在18例血吸蟲相關PAH的死亡患者中的肺組織內沒有找到蟲卵，但是發現有無蟲卵的肉芽腫結節、肺血管重建和動脈膜增厚等。同一試驗中在小鼠曼氏血吸蟲感染模型中發現有退化的蟲卵，且巨噬細胞溶酶體與小鼠肺內蟲卵的碎片有共抗原——Mac-3/CD107b。提示蟲卵在肺內的持續存在可能不是肺動脈持續炎癥的主要原因，而應該是由蟲卵引起的各類免疫反應。一些患者在得到了充分抗血吸蟲的治療后，仍然在患病幾十年之后發現有肺動脈高壓，也從側面證明了這個觀點。

3 血管炎及血管重構

血吸蟲病引起的血管炎病理變化包括動脈中膜厚度增加、血栓、血管周圍炎、內膜重構，內膜重構的主要表現為局部血管內皮細胞的增生。這些病理改變與特發性肺動脈高壓非常相似，這也是最近的臨床肺動脈高壓分類將Sch-PAH與特發性肺動脈高壓同歸為I類的主要原因。

雖然血吸蟲病引起的血管重塑和PH的病因仍不清楚，但肉芽腫內的細胞釋放的細胞因子可能是觸發或加重肺血管病變的原因。其免疫反應機理可能與其它類型肺動脈高壓特別是IPAH相類似。有實驗證明，在血吸蟲感染小鼠的肺血吸蟲卵肉芽腫內有顯著的磷酸化Smad2（Smad2活性形式）的表達，且BMPR2的下游信號介質會出現改變。表明在BMPR2信號傳導的改變使TGF-β失抑制可能是Sch-PAH成原因之一。此外，Th-2信號通路可能會導致與肺血管重構相關的介質的釋放，在小鼠血吸蟲感染模型中發現，有肺動脈高壓的小鼠組IL-13高表達，而IL-13Rα2低表達，證明IL-13在血吸蟲病相關肺動脈高壓的形成中有一定作用。

RELM-α，也被稱為缺氧誘導的促有絲分裂因子（HIMF），是一種IL-13 依賴的細胞因子，可造成廣泛的血管重構并由此產生的肺動脈高壓。在缺氧的情況下，單獨上調RELM-α的表達也會造成肺動脈高壓。這種細胞因子的高表達在大鼠慢性低氧發展為肺動脈高壓的模型中在是必要條件。在肺肉芽腫血吸蟲感染小鼠中RELM-α的表達增加。在小鼠血吸蟲-肺動脈高壓型模型中，IL-4、IL-13與TGF-β的表達有相關性，IL-4、IL-13和TGF-β存在正反饋關系。而Kumar 等進一步證實了IL-4、IL-13和TGF-β在血吸蟲相關肺動脈高壓進程中的重要性。在他們的小鼠模型中，敲除了IL-4、IL-13 基因的小鼠對比野生型和單一敲除IL-4或IL-13 基因的小鼠。野生型小鼠在接受IL-4、IL-13基因敲除小鼠的骨髓移植并感染血吸蟲后，肺動脈高壓的發病率下降。

4 總結

日本血吸蟲和曼氏血吸蟲感染后，蟲卵在肝內沉積引起肝臟和脾臟病變，病變發展，出現門靜脈周圍的纖維化及門脈高壓，同時門脈高壓導致門體分類使蟲卵在肺內沉積形成肉芽腫，這三者均可使血管重建并最終導致肺動脈高壓。這是現在認為血吸蟲病相關肺動脈高壓的主要發病機制。在小鼠慢性感染模型中，感染時間、卵的在肺內及肝內的沉積與肺內血管重建有明顯正相關關系。雖然血吸蟲病發展為肺動脈高壓的許多病理生理過程仍不清楚，是否有個體和遺傳因素的差異也需要進一步研究，但是目前的研究可能為以后血吸蟲病相關性肺動脈高壓的生物治療提供有效、可靠的靶目標[1-3]。

參考文獻：

[1]Chitsulo L，Engels D，Montresor A，et al.The global status of schistosomiasis and its control[J].Acta Trop，2000，77（1）：41-51.

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[3]王汝波.中國血吸蟲病傳播控制和傳播阻斷地區疫情回升情況分析[J].中華流行病學雜志，2004，25（07）：564-567.

編輯/張燕