XPB基因多態與鉑類藥物化療敏感性的研究分析

摘要：鉑類藥物是非小細胞肺癌最常用的化療藥物。研究表明不同個體間對鉑類藥物化療敏感性有顯著性差異，這可能與個體遺傳基因的多態性有關。因此，探討非小細胞肺癌患者鉑類藥物化療敏感性與基因多態性關系的研究對于臨床個體化療方案的制定具有重要的意義。

關鍵詞：XPB基因；鉑類藥物；敏感性

遺傳因素是外源化學物質的作用靶部位，也是決定外源化學物質作用性質和強度的重要因素，由于有毒化學物種類和數量繁多，不同種外源化學物的毒作用機制不完全相同，但多數毒物對機體產生毒性作用的機制至少經歷4個過程：①經吸收進入機體的毒物通過多種屏障轉運至一個或多個靶器官；②進入靶部位的終毒物與內源靶分子發生交互作用；③毒物引起機體分子、細胞、組織功能水平和機構水平的紊亂；④機體啟動不同水平的修復機制應對毒物對機體的作用。根據不同的毒作用機制機體啟動相應的損傷修復機制。損傷修復機制主要有分子修復、細胞修復、組織修復三大類，目前，國內外研究的熱點是分子修復，其中，又以DNA修復為主。

1 鉑類耐藥機制

自1967年美國密執安州立大學教授Rosenberg B.和Camp V.[1]發現鉑電極的電解產物可以抑制細胞分裂具有抗癌活性以來，鉑類抗癌藥物沿著兩個較寬的方向發展，一方面改善順鉑的毒副作用；另一方面克服其在瘤體內的耐藥性。1978年，繼第一代抗腫瘤鉑類藥物順鉑上市，1986年第二代鉑類衍生物卡鉑上市，順鉑與卡鉑在世界范圍內被接受[2]。隨著近幾年對鉑類藥物的作用機理、構效關系、以及臨床治療的深入研究，發現以氨基環己烷為載鉑配體的一類配合物，不僅擴大了他們的活性譜，而且改善了順鉑和卡鉑的毒副作用，并且對許多順鉑和卡鉑耐藥的細胞株或瘤株具有活性，這種新型的鉑類藥物被稱為第三代鉑類抗癌藥物，奧沙利鉑作為其代表藥物。

目前鉑類藥物作為各種惡性腫瘤治療的主要有效方法之一是以鉑類藥物為基礎的聯合化療已經廣泛應用于臨床治療。研究表明， 鉑類藥物進入血液后與血漿蛋白結合并迅速分布到全身，血漿中或細胞外基質中的鉑類不具有活性，其通過被動擴散為主的跨膜轉運方式進入細胞。進入細胞內的鉑類通過某種機制具有生物活性后，大部分與細胞內的非DNA物質（如谷胱甘肽）結合，具有整合解毒的作用，并被清除，只有極少一部分進入細胞后的鉑類藥物與細胞內的親核DNA結合，形成鉑-DNA加合物，加合物的形成使得DNA發生鏈間交聯或鏈內交聯，從而引起DNA損傷，抑制腫瘤細胞分裂，觸發癌細胞凋亡機制，導致癌細胞死亡而發揮抗腫瘤作用。由于癌細胞比正常細胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受損后的修復功能不完善，因此，癌細胞對抗腫瘤藥的細胞毒作用更為敏感，從而顯示出藥物的抗腫瘤作用。然而，細胞內的DNA損傷修系影響鉑類藥物的化療效果，導致不同患者對鉑類藥物化療的敏感性不同，從而影響這類藥物的臨床療效。核苷酸切除修復（nucleotide excision repair， NER）機制是DNA損傷修復最常見的機制之一，同時是細胞對抗鉑類藥損傷DNA的重要機制。如果腫瘤細胞DNA修復能力強， 這類藥物的療效則差， 反之療效則好[3]。

2 DNA損傷修復基因

著色性干皮病基因B/核苷酸切除修復交叉互補基因3 （xeroderma pigmentosum group B /Excision repair cross complementation group 3， XPB/ERCC3） 是轉錄因子TFⅡH復合物的重要組成部分，在NER途徑中XPB和XPD發揮著DNA解旋酶的活性。

XPB基因位于人類染色體2q21，編碼782氨基酸，該蛋白具有3′-5′解鏈酶活性[4]，作為TFⅡH的一部分參與DNA的轉錄、修復，是生命所必須的一個解鏈酶，參與轉錄及核苷酸切除修復，很有可能是轉錄和DNA切除修復所共有的因子，現已發現XPB基因上存在 232個SNP位點。因為在XPB基因編碼區沒有常見的基因多態位點，而且XPB基因功能性的突變尚未被明確闡明，所以對于XPB基因多態性與肺癌易感性相關研究報道較少，郝巧玲[5]等人采用流行病學病例對照研究方法得出結論，低表達XPB的人群肺癌發病風險增高。

3 展望

綜上所述，XPB基因多態性與肺癌的易感性有一定的關聯，研究這些基因的單核苷酸多態性（SNP）有助于從分子水平解釋不同群體和個體對肺癌易感性和對環境因素反應人差異，分析腫瘤易感發生的病因和分子機制。隨著人類基因組計劃的完成，目前已有大量的SNP數據可以查詢，在檢測方法上，更高密的SNP芯片正在研發，關聯分析的策略已經成功應用于研究復雜性狀的遺傳疾病，較為適用的遺傳統計軟件也不斷出現[6]，隨著上述問題的解決，SNP與肺癌易感性的關聯研究將取得更大的進展，為肺癌的早期診斷和綜合防治提供科學依據。

參考文獻：

[1]宋海勤.基于生物可降解高分子的金屬鉑類抗癌藥物的研究[D].吉林大學，2013.

[2]高傳柱，王天帥，陳佳，等. 鉑類抗腫瘤藥物作用機制研究進展[J]. 昆明理工大學學報（自然科學版）， 2014，04：83-92.

[3]宋啟斌，王琪，胡偉國. XPD基因多態性與晚期非小細胞肺癌患者鉑類化療獲益的Meta分析[J]. 循證醫學， 2013， 04： 236-241.

[4]梅朝蓉，鄧文軍，周清華. DNA修復基因XPD G312A多態性與肺癌易感性關系的Meta分析[J]. 中國肺癌雜志， 2010， 05： 526-532.

[5]郝巧玲，吳曉明，姚群峰，周宜開. 核苷酸切除修復基因表達水平與肺癌易感性的關系[J]. 環境與職業醫學， 2004， 03： 172-174.

[6]汪維鵬，倪坤儀，周國華. 單核苷酸多態性檢測方法的研究進展[J]. 遺傳，2006， 01： 117-126.

編輯/蔡睿琳