復方紅景天抗大鼠肝纖維化機制的研究現(xiàn)狀

摘要：肝纖維化是指由多種不同致病因子所致的肝內膠原纖維病理性增生，導致細胞外基質在肝內彌漫性能堆積的病理性過程。它不是一個獨立的疾病，是由化學、生物、物理等因素引起的肝硬化的共同病理階段。因此能否在早期階段對肝纖維化進行有效的干預是肝硬化治療能否成功的關鍵。一直以來，國內外很多學者都致力于肝纖維化抑制藥物的研究，如今已經(jīng)有了不少喜人的成果。其中，國內學者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)我國傳統(tǒng)醫(yī)學在肝纖維化的抑制方面有著難以忽視的作用。本文就復方紅景天對實驗性肝纖維化抑制作用機制做一綜述。

關鍵詞：肝纖維化；復方紅景天；TIMP-1；TGF-B1

復方紅景天的主要成分為紅景天和苦參，紅景天是生長在高寒地帶的多年生草本植物，系紅景天科紅景天屬，是我國珍貴的傳統(tǒng)藥材，《本草綱目》稱贊其為“本草上品”。苦參為豆科槐屬植物，全國均有分布，以其根入藥。《本草綱目》中記載苦參具有“燥濕除熱、殺蟲、利尿”等功效。研究顯示：由紅景天和苦參制成的復方紅景天有著明確、有效的抑制肝纖維化的作用[1]。

1 抑制 TIMP-1的表達

基質金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitorsof metalloproteinase，TIMPs）是金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases， MMPs）的特異性抑制劑。MMPs是一類鋅依賴蛋白酶，在細胞外基質的降解中發(fā)揮著主要作用。目前已知的有26種，學者根據(jù)分解的物質不同將其分為間質膠原酶、基質溶解素、明膠酶、模型金屬蛋白酶、金屬彈力蛋白酶5大類。肝纖維化時，在細胞外基質（extracellular matrix，ECM）降解中起關鍵作用的MMPS為間質膠原酶MMP-1、基質溶解素MMP-3、明膠酶MMP-2、MMP-9。其中MMP-1主要作用于肝纖維化時大量沉積的Ⅰ和Ⅲ型膠原[2]。TIMP-1與MMP-1可以彼此以非共價鍵方式結合，來抑制MMP-1的活性。從而維持ECM在肝組織中的正常含量，防止肝纖維化的發(fā)生。此外有研究表明TIMP-1mRNA的表達可以促使肝星狀細胞（HSC）的活化，TIMP-1還可通過MMPs間接抑制HSC的凋亡[3]。復方紅景天通過抑制TIMP-1的表達來增加MMP-1對肝纖維化組織中過度沉積的Ⅰ和Ⅲ型膠原的降解[4-5]，以及減少HSC的活化，從而緩解肝纖維化。

2 抑制生長因子B1mRNA的表達

轉化生長因子B1（transforming growth factorbeta l，TGF-B1是一種細胞因子，其家族有3位成員，TGF-b1、TGF-b2和TGF-b3，它們參與多種生理過程的調節(jié)，包括誘導產(chǎn)生多種基質，并減少基質的降解。在生理過程中它介導組織修復，但在慢性持續(xù)的炎癥刺激下回事細胞外基質過分沉積形成纖維化。因此TGF-b1被認為是肝纖維化的始動因子，TGF-b1 mRNA表達的活躍程度與肝硬化成正相關[6]。一般認為在生理狀況下TGF-b1 mRNA在HSC、Kupffer細胞竇以及內皮細胞中表達。當肝組織受損時TGF-b1 mRNA可在肝實質細胞內大量表達，并以三種機制加重肝纖維化。①Ⅰ型膠原mRNA的表達可隨著TGF-b1 mRNA表達的增加而增加，并且激活HSC產(chǎn)生大量Ⅲ、Ⅳ、Ⅰ膠原蛋白，它還可以直接促進ECM各種成分的mRNA的表達[7]。②TGF-b1可以同時抑制MMP1、MMP2mRNA的表達和促進TIMPmRNA的表達，并降低MMP1、 MMP2的生物活性，然后通過前文所述機制加重肝纖維化[8]。③它能夠促使HSC向肌成纖維細胞轉化，轉化后的肌成纖維不僅擁有更強的收縮能力，還具有了產(chǎn)生的量ECM的能力[9]。用復方紅景天給肝硬化模型大鼠灌胃治療發(fā)現(xiàn)肝纖維化大鼠血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）、透明質酸（HA）水平降低，并使TGF-B1mRNA受抑制。由此可見復方紅景天可以上述基質抑制肝硬化[10]。

3 抑制Na+/Ca2+泵的表達

正如上文所述HSC的活化在肝纖維化過程中起著至關重要的作用。活化的HSC在TGF-b1等因子的刺激下轉化為肌成纖維細胞和成纖維細胞獲得不斷增殖和收縮的能力。HSC的收縮可以造成門靜脈壓力升高從而導致肝細胞缺血損傷。而Na+/Ca2+泵（Na+/Ca2+ exchanger，NCX）在HSC的收縮中起著主要作用。復方紅景天給肝硬化模型大鼠灌胃治療，可以抑制Na+/Ca2+泵的表達，減少Ca2+內流。從而抑制HSC的收縮，緩解門脈高壓，改善肝組織損傷[11]。

4 減少羥脯氨酸含量

肝纖維化時膠原蛋白大量合成需要原料（氨基酸）也大量增加，羥脯氨酸就是組成膠原蛋白的原料之一，它在膠原蛋白以外的其他蛋白中非常罕見，因此也是構成膠原蛋白的特征性氨基酸。在人體中，羥脯氨酸在膠原蛋白中的含量也是最高。復方紅景天可以使大鼠肝組織中羥脯氨酸的含量明顯下降，從而抑制活化的HSC產(chǎn)生大量的膠原蛋白，減少ECM在肝組織中沉積，減輕肝纖維化程度[14]。

綜上所述，復方紅景天有多重途徑共同抑制肝纖維化。雖然目前研究尚未說明具體是何種成分參與上述各個機制。但其研究方向和方法均十分科學先進，值得廣大學者學習研究。近年來抗纖維化藥物的研究取得了顯著的成果。特別是我國傳統(tǒng)醫(yī)學在肝硬化的防治中顯示出巨大的潛力。但由于我國傳統(tǒng)醫(yī)學理論尚無法再國際學者中達成共識，一些傳統(tǒng)中藥制劑難以獲得公認，嚴重影響了我國傳統(tǒng)醫(yī)學的發(fā)展。希望能為讀者在傳統(tǒng)醫(yī)學抗肝纖維化的研究中提供一些思路。

參考文獻：

[1]陳亞東，曹秀蘭，田長有，等.高山紅景天對小鼠耐缺氧、抗疲勞及耐低溫作用的影響[J].中國中醫(yī)藥科技，2002，9：157-159.

[2]XIN S J，ZOU Z S.Metabolize of extraceilular matrix[J].World Journal of Gastroenterology，2002，10：54-56.

[3]MURPHY FR，ISSA R，ZHOU X，et a1.Inhibition of apoptosis of activated hepatic stellate cells by tissue inhibitor of metalloproteinase-l is mediated via effects on matrix metalloproteinase inhibition：implications for reversibility of liver fibrosis [J].J Bio Chem，2002，277：11069-11076.

[4]謝玉梅，周永興，聶青和.肝硬化病人血清、肝組織中金屬蛋白酶組織抑制因子的表達及意義[J].中華醫(yī)學雜志，2001，81：805-807.

[5]劉東璞，盧鳳美，張春斌.復方紅景天對大鼠肝纖維化肝臟中TIMP-1表達的影響[J].世界華人消化雜志，2008，16（31）：3543-3546.

[6]Knittel T，Mehde M，Grundmann A，et al. Expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors duringhepatic tissue repair in the rat[J]. Histochem Cell Biol，2000，113：443.

[7]Pinzani M. Novel insights into the biology and physiology of the Ito cell[J].Pharmacol Ther，1995，66：387-412.

[8]楊文卓，曾民德.肝纖維化的發(fā)病機制及病理生理[J].國外醫(yī)學消化分冊，2000，4：217-221.

[9]方步武，劉平，劉成，等.基質金屬蛋白和肝纖維化[J].中華消化雜志，1998，8：239-241.

[10]曾維政，吳曉玲，蔣明德，等.復方紅景天對肝纖維化模型大鼠血清中TNFA、TGFB1和IL-6的作用[J].華西藥學雜志，2003，18（4）：260-262.

[11]曾維政，吳曉玲，蔣明德，等.復方紅景天對肝纖維化大鼠肝組織Na+/Ca2+泵、TGF-1 mRNA表達的影響[J].第四軍醫(yī)大學學報（JFourthMiIMedUniv），2005，26（17）：1154.

[12]曾維政，吳曉玲，蔣明德，等.復方紅景天干預大鼠肝纖維化作用的實驗研究[J].胃腸病學和肝病雜志，2003，12（1）：340.編輯/張燕