原發性纖毛不動綜合征一例

仇鑫 周曉莉 丁薇 趙云峰

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·病例報告·

原發性纖毛不動綜合征一例

仇鑫1周曉莉2丁薇2趙云峰2

原發性纖毛不動綜合征； 支氣管擴張； 內臟異位

原發性纖毛不動綜合征或原發性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia, PCD)又稱不動纖毛綜合征(immotile cilia syndrome, ICS)是一種由于纖毛結構缺陷引起的遺傳性疾病，為常染色體隱性遺傳或X染色體相關遺傳，包括異常Kartagener綜合征及其他單基因病。國外最新資料顯示其發病率為1︰50 000～1︰10 000，國內無相關報道[1-3]。

PCD發病早，往往新生兒或嬰兒早期即可發病。由于纖毛結構缺陷，不同部位均可有相應的臨床表現，如咳嗽、咳膿痰、咯血、呼吸困難等肺部癥狀，鼻塞、鼻孔流膿等鼻息肉、鼻竇炎癥狀，復發性中耳炎鼓膜穿孔癥狀，不孕不育等。若胚胎纖毛結構異常可致內臟部分或完全轉位。本院呼吸科于2013年11月收治1例PCD患者，現報道如下。

臨床資料

患者，女性，27歲，因“反復咳嗽、咳痰20余年，加重伴發熱3 d”入院。患者于入院前20余年出現反復咳嗽、咳痰、痰呈黃粘樣，量多不易咳出，每年于秋冬季節或季節交替時好發，未予重視；患者曾經胸部CT檢查提示“支氣管擴張”。此次入院前3 d，患者受涼后出現發熱，測體溫高達38.0 ℃，無畏寒、寒戰，伴有咳嗽、咳痰，痰多，為白粘痰，能咳出，夜間可平臥，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無少尿及雙下肢浮腫等。遂來我院門診就診，2013-11-29 血常規：WBC 9.78×109/L，N81.5%。胸部CT示：左肺上葉前段，舌段及下葉內側基底段支擴感染，右位心，見圖1。給予頭孢曲松抗感染，氨溴索化痰等對癥治療后好轉，為進一步治療，擬“支氣管擴張合并感染”收入院。既往史：患者發現重癥肌無力1.5年，在復旦大學附屬華山醫院行胸腺切除術，術后長期服用強的松，溴吡斯的明控制，自訴癥狀較前好轉。患者已婚，未孕。患者父母身體健康，否認近親結婚。

入院查體：T 38.0 ℃，BP 120/70mmHg，P 80次/min，R 20次/min，SaO2：98%(未吸氧)，神清，呼吸略促，唇無紫紺，頸靜脈稍充盈，球結膜無水腫，桶狀胸，肋間隙增寬，未見明顯三凹征，兩肺呼吸音粗，左肺可及少許濕羅音，心率80次/min，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，無明顯壓痛及反跳痛，雙下肢無浮腫，無杵狀指(趾)。

圖1 胸部CT示：左肺上葉前段，舌段及下葉內側基底段支擴感染，右位心

輔助檢查：動脈血氣分析：pH 7.40，PaO284.40 mmHg，PaCO237.10 mmHg，SaO296.70%。尿常規：未見異常，大便常規：未見異常；血沉：16 mm/1 h；痰涂片及痰培養：未查見病原體，抗酸桿菌未檢出；生化及凝血功能均正常；肺炎支原體抗體1︰160；心電圖：竇性心律，右位心；腹部B超：肝膽脾腎未見明顯異常，胰腺顯示不清；心超：鏡像右位心，二尖瓣少量反流；肺功能測定：肺通氣功能呈重度混合型障礙，小氣道功能見顯著阻塞性改變，支氣管舒張試驗陽性；副鼻竇CT：兩側上頜竇、篩竇及蝶竇黏膜增厚、炎癥伴粘膿；兩側下鼻甲肥大，左側明顯，鼻中隔稍右偏移，見圖2；氣管鏡檢查：兩側各級支氣管未見異常，見圖3，管腔內見痰液分泌物，取氣管局部黏膜送復旦大學醫學院電鏡中心檢查；同時取左側局部鼻黏膜送電鏡檢查。氣管黏膜(圖4A箭頭)及鼻黏膜(圖4B箭頭)透射電鏡活檢(TEM)結果均顯示：纖毛9+2結構可見，周圍雙微管動力臂dynin缺失，中央單微管部分失去一個，從而確診為原發性纖毛不動綜合征。給予患者頭孢哌酮舒巴坦抗感染，止咳祛痰等治療，患者體溫2 d后降至正常，咳嗽、咳痰癥狀逐漸好轉，10 d后患者出院。

圖2 副鼻竇CT：兩側上頜竇、篩竇及蝶竇黏膜增厚、炎癥伴粘膿；兩側下鼻甲肥大，左側明顯，鼻中隔稍右偏移；圖3 氣管鏡檢查：兩側各級支氣管未見異常

圖4 左側局部鼻粘膜電鏡檢查; A:氣管黏膜;B:鼻黏膜(EM×15 000)

討 論

1933年Kartagener首次報道了4例具有全內臟轉位、支氣管擴張、副鼻竇炎癥狀的病例，故此當時將此類疾病命名為Kartagener綜合征。之后大量研究證明這類患者呼吸道上皮細胞存在纖毛動力蛋白臂缺陷，故命名為ICS[4]。隨著研究的深入，學者們發現盡管有的纖毛具有運動能力，但缺乏有效的清除作用，因此將該綜合征命名為原發性ICS或PCD[5]。

該病的流行病學主要是國外數據，最新調研的人群發病率約為1/10 000～50 000。PCD的發病機制原來認為是常染色體隱性遺傳為主，新的研究證明也可能是X連鎖相關的雙等位基因突變[1]。可同代或隔代遺傳，其父母多有近親婚姻史。有血緣關系的結婚人群中發病率高達20%～30%，同胞發生率達7%～9%[6]。目前，發現的可能致病的突變基因有32個[1,7]，其中，DNAH5和DNAI1是最常見的突變類型，分別占25%和15%。有2個基因位于X染色體上，30個位于不同常染色體上[8]。但尚有1/3的病例突變基因位置不明確。纖毛動力臂(分為內側臂、外側臂)若缺如或異常，或纖毛輪輻絲和雙微管的內部結構異常，均可造成先天性纖毛功能障礙[9]。DNAH5是編碼纖毛外側動力臂的重要基因，該基因對實驗鼠的精子從子宮到輸卵管的運動同樣關鍵。大多數PCD患者是不育的，患PCD的女性可生育，但由于輸卵管纖毛功能改變而生育力下降[10]。本例患者否認父母近親結婚，且已婚，未育。

人體的纖毛分為運動纖毛和不動纖毛兩種，每根纖毛由軀體部、基底部和冠部組成，軀體部由細胞膜和細胞骨架蛋白結構構成。依據細胞骨架蛋白結構的排列形式又分為9+2和9+0兩種，即由9對外周微管和1對中央微管組成的為9+2結構，沒有中央微管的為9+0結構。因此，纖毛共分四類，9+2運動纖毛、9+2不動纖毛、9+0運動纖毛、9+0不動纖毛[1]。而致病的基因突變均發生于9+2運動纖毛[3]。超微結構下表現為9+2微管結構紊亂不清、9+2微管結構異常、動力蛋白臂缺失、復合纖毛、纖毛短小、纖毛數量稀少、無纖毛結構、纖毛外膜脫失等[11]。不同基因突變與超微結構及臨床表現無統計學差異[12]。

PCD患者的主要表現可出現在存在纖毛的所有器官及系統，如呼吸系統(反復肺炎、支氣管擴張、肺不張、對治療無反應的非典型哮喘、新生兒呼吸窘迫綜合征、鼻炎、鼻竇炎等)、泌尿生殖系統(男性不育、女性不孕、宮外孕、多囊腎等)、耳(分泌性中耳炎、雙側聽力下降等)、眼(視網膜色素變性)等，以及偏側性異常，包括全內臟反位(主要涉及肝臟、脾臟、胃、支氣管、心臟)和內臟易位(常合并先天性心臟或心外畸形)[1,3,8]。因早期無特異性，常被誤診。有超過50%的患者有支氣管擴張的表現，其嚴重程度與年齡和肺功能相關。超過95%的患者發病于15歲以前，在小于9歲的患者中支氣管擴張的臨床癥狀發生率不到10%，在成人則超過75%。25歲以前呼吸道癥狀發展較25歲以后發展快，故對于PCD患者應更加注重年輕患者的預防，減緩疾病進展[13-15]。本例患者存在右位心，鼻竇炎，支氣管擴張，既往曾被診斷為支氣管擴張。

目前診斷PCD的方法包括：透射電鏡(transmission electron microscopy, TEM)、高速數字視頻成像(high-speed digital video imaging, HVMA)、免疫熒光分析法(immunofluorescence microscopy, IF)、胸部高分辨率CT、肺功能測定、鼻呼出氣一氧化氮(nasal nitric oxide, n NO)水平測定和基因診斷(genetic testing)[2,7]。對PCD患者纖毛形態及功能直接觀察是目前臨床診斷PCD的金標準，主要的檢測方法有TEM、HVMA和IF，檢測對象均為呼吸道纖毛上皮細胞，其余為輔助檢查手段，需結合臨床癥狀體征綜合分析，但仍存在尚未解決的缺陷[16]，如檢查結果的假陽性率及假陰性率問題，靈敏度的爭議問題等。

目前認為PCD無根治方法，以對癥治療為主。主要表現為呼吸系統癥狀的患者預后取決于支氣管擴張的嚴重程度。通過抗感染治療和精心的護理可預防或延遲支氣管擴張的進展。預防急性加重可以通過增強抵抗力來實現，在一定程度上可減少呼吸道感染。部分患者可能因反復肺部感染、肺動脈高壓、肺源性心臟病、全身衰竭而死亡[17]。

總之，對臨床診斷為支氣管擴張癥的患者應注意是否存在內臟轉位及鼻竇炎，對于存在典型的慢性鼻炎/鼻竇炎、支氣管擴張、內臟轉位臨床三聯征的患者，診斷時需考慮此病，透射電鏡、高速數字視頻成像、免疫熒光分析法是診斷原發性纖毛不動綜合征的金標準，目前無特效治療方法，主要是抗感染及對癥治療。

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(本文編輯：黃紅稷)

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