冷空氣誘發支氣管哮喘的研究進展

崔海洋 馬壯 孫文武

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·綜述·

冷空氣誘發支氣管哮喘的研究進展

崔海洋1,2馬壯2孫文武2

冷空氣； 支氣管哮喘； 冷敏感通道

支氣管哮喘(bronchial asthma)是一種常見慢性呼吸道系統疾病，常因多種刺激因素引起氣道高反應性，并伴有慢性氣道炎癥，主要表現為可逆性氣流受限[1]。寒冷空氣作為常見誘發哮喘和加重哮喘的刺激因素之一，在哮喘管理和預防的全球策略(Global Initiative for asthma, GINA)中，哮喘的診斷標準也將冷空氣同鍛煉、大笑、過敏原作為引起可變的呼吸系統癥狀的常見因素。在臨床上，冷空氣用于支氣管激發試驗測定氣道的高反應性，協助診斷哮喘已超過30年[2]。雖然很久以前就有研究發現，寒冷天氣會引起或加重咳嗽、喘息、氣短等呼吸道癥狀，冷空氣會誘發哮喘患者的支氣管高反應性和氣道阻力增加，但內在機制尚不十分明確。近年來，越來越多的研究發現，在寒區戶外的活動者如滑雪運動員、寒區體力勞動者的哮喘的發病率增加。很多冷空氣誘發和加重咳嗽、喘息癥狀或氣道高反應性的病理生理機制已被發現?，F從冷空氣對呼吸道影響的角度，闡述冷空氣潛在的誘發支氣管哮喘的發病機制。

一、吸入空氣溫、濕度的調節

對于呼吸道而言，上呼吸道是調節吸入空氣的溫度和濕度的主要部位。有很多的實驗研究試圖探究鼻腔對于吸入空氣的調節能力。有研究通過鼻孔插入探針，測量通過鼻腔吸入不同溫度空氣時呼吸道的溫度及濕度的變化。當一個健康人通過鼻腔正常吸入22 ℃、50%相對濕度的空氣時，到達咽部時氣體平均溫度為32 ℃，而到達氣管時已接近于體溫(37 ℃)，相對濕度達100%[3]。當通過鼻腔高流速(20 L/min)吸入溫度在冰點以下(≤0 ℃)、相對濕度≤10%的空氣，到達咽部時空氣的平均氣體溫度為26 ℃，最高可達30 ℃，而到達氣管時氣體溫度同樣接近于體溫，相對濕度100%[4]?？梢?，上呼吸道具有一定的加溫、加濕作用，在正常呼吸的情況下，盡管通過鼻腔吸入空氣的溫度及濕度不同，到達氣管內的氣流溫度均能接近37 ℃，相對濕度均能接近100%。鼻腔對空氣溫度如此驚人的調節能力主要與鼻腔的結構特點和生理功能密切相關。人類鼻腔內有著廣大而迂曲的黏膜面，并且鼻腔黏膜下有豐富的毛細血管網，使得鼻腔內的溫度經常保持在31～35 ℃之間。中鼻甲和下鼻甲黏膜下有著豐富的海綿狀血管竇和腺體，不僅能夠提供分泌大量的黏液，而且能提供足夠的熱量，而狹窄迂曲的鼻道又增大了通過空氣的溫度和濕度的傳遞。所以當外界空氣進入鼻腔后，鼻腔能將吸入的空氣調節到接近于人體溫度，以保證下呼吸道不受損害。其中對溫、濕度的調節，在鼻腔前部尤為明顯[5]。

在多數情況下，即使在寒冷環境中，經鼻正常呼吸時，鼻腔能很好的調節吸入空氣的溫度和濕度，吸入的空氣進入氣管內時，空氣溫度基本已接近人體溫度，相對濕度則接近于100%，對機體的影響相對較少。但在一些特殊情況下，如在低溫環境中進行大負荷體能勞動或運動時，機體耗氧量增加，為增加通氣量，經鼻呼吸往往轉為張口呼吸，并且處于過度通氣狀態，分鐘通氣量常超過40 L/min，可使大量冷空氣直接進入肺內[6]；另外，當鼻腔伴有某些病理性改變時，如過敏性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎等，鼻腔內黏膜增厚，對溫度的調節能力變差[7]，當患者處于寒冷環境中，吸入鼻腔的冷空氣不能進行良好的熱交換，以致進入肺內的空氣溫度遠低于人體溫度，并且這些患者常多伴有鼻甲肥大，引發鼻塞，嚴重者可為張口呼吸，導致冷空氣直接經口進入肺內。

二、冷空氣引起哮喘的機制

1. 炎性因子的產生: 早期有研究，分別讓馬在溫暖環境和低于冰點環境中奔跑5 h，獲取其支氣管肺泡灌洗液，發現呼吸冰點以下空氣的馬的肺泡灌洗液中白細胞介素(interleukin, IL)IL-4、IL-5和IL-10等炎性細胞因子的表達量較溫暖環境下的馬明顯增高[8]。但其內在機制尚不清楚。在近些年，一類介導胞外鈣離子內流的瞬時受體電位通道(transient receptor potential, TRP)超家族引起了廣泛重視。TRP通道是6次跨膜的非選擇性的陽離子通道，包括6個亞家族：TRPC(Canonical)、TRPV(Vanilloid)、TRPM(Melastatin)、TRPML(Mucolipin)、TRPP(Polycystin)、TRPA(ANKTM 1)[9]。TRP家族是一種非選擇性的陽離子通道，在機體的多種組織中表達。該類通道對鈣離子的通透性高于鈉離子5～10倍。TRP可以被溫度、觸覺、疼痛、滲透性、信息素等多種刺激活化，包括物理性和化學性刺激。TRP活化導致胞外鈣離子進入細胞后引起鈣離子升高，從而介導多種組織和細胞的生理和病理過程。TRPA1和TRPM8是目前已知的兩種冷敏感通道[10]。

TRPA1和TRPM8通道在低溫和通道特異性激動劑刺激下均可被活化，使非選擇性陽離子通道開放。在背根神經節的迷走神經纖維、感覺神經纖維、非神經細胞中及肺組織中的成纖維均發現有TRPA1表達。并且用冷敏感通道的激動劑或冷刺激(低于17 ℃)作用于細胞，幾秒內即可發現大量鈣離子內流。同時，冷刺激能夠在較短的時間內活化肺泡Ⅱ型上皮細胞的TRPA1通道后增加細胞因子的分泌[11]。有研究發現用TRPA1的激動劑丙烯醛滴入野生型小鼠氣道一天以后，發現小鼠肺泡灌洗液中包括角化細胞衍生趨化因子(keratinocyte chemoattractant, KC)、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotacticprotein-1, MCP-1)、基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1, TIMP-1)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)和IL-1、IL-2、IL-5、IL-13在內的一系列炎性介質分泌增多。而同樣用丙烯醛滴入敲除TRPA1基因的小鼠氣道，炎性介質KC、IL-1、IL-5、MMP-9、TIMP-1的分泌明顯較野生型小鼠減低[12]。TRPM8在人類的支氣管上皮細胞中有表達，同樣可被低溫(8～22 ℃)和激動劑激活，激活后支氣管上皮細胞的細胞因子IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、GM-CSF和TNF-α表達增加[13]。

所以，反復或長期暴露于寒冷環境中，激活肺內的冷敏感通道，會使氣道內炎性因子增加。而氣道炎癥往往是引發哮喘的一個重要因素，氣道的炎癥會導致氣道可逆性阻塞和非特異性氣道高反應性。

2. 氣道上皮損傷與氣道重塑: 氣道上皮是氣道黏膜表面的物理保護屏障，并且具有粘液清除及免疫保護的作用。在近端的下呼吸道的上皮表面是假復層纖毛柱上皮，以纖毛上皮細胞為主，還包括基底細胞和杯狀細胞；遠端下呼吸道的上皮逐漸由假復層纖毛柱上皮狀變為單層柱狀上皮，Clara細胞和基底細胞占優勢，杯狀細胞數量逐漸減少，纖毛細胞也逐漸減少乃至不存在，氣道上皮表面常年有一層粘液附著。氣道上皮的損傷、脫落和氣道重塑是哮喘的一個病理特征。寒冷空氣引起氣道黏膜上皮細胞損傷、脫落的一個因素是吸入空氣的低含水量。低溫使得空氣中的絕對含水量減少，如在20 ℃的空氣中，相對濕度為50%時，其絕對含水量比0 ℃時100%相對濕度的空氣更多。正常呼吸時，上呼吸道提供了超過75%進入肺內空氣的水分和溫度，使進入氣管內的空氣濕度保持在36～40 mg/L。而在寒冷地區進行強體力勞動者或鼻腔病變患者，經鼻呼吸轉為經口呼吸，大量低溫、干燥空氣直接吸入肺內時，不能達到氣道所需的溫度及濕度，水分蒸發，氣道表面分泌物變稠，氣道上皮處于高滲狀態[14]，導致氣道上皮損傷、纖毛擺動減弱。

氣道炎癥也是引起氣道上皮損傷的一個重要因素，炎癥增加可使氣道上皮細胞的細胞橋粒形成減少，細胞胞漿內的線粒體損傷，增加細胞內Na+/K+比例失調，導致氣道上皮細胞的壞死、凋亡[15]。當肺臟長期吸入有害的冷空氣后，肺內的冷敏感通道隨之被激活，氣管上皮細胞會分泌大量細胞因子。而一些細胞因子能促進炎癥細胞的聚集、活化、抑制炎癥細胞凋亡，加重氣道的炎癥，導致基質蛋白沉積，造成氣道上皮的慢性損傷和異常修復。如：TNF-α、IL-1、IL-4、IL-13等促炎細胞因子可激活炎癥反應的通路，造成炎癥反應的進一步放大；GM-CSF、IL-4、IL-8等趨化因子促使嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞等炎性細胞大量激活、聚集、分化[16]，MMP9可釋放出有活性的轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)，刺激纖維細胞增生和細胞外基質(extracellular matrix, ECM)的合成，使氣道上皮異常修復。

另外，近期有研究發現，低溫(5 ℃)可激活人類肺腺癌細胞A549的冷敏感通道TRPA1，使人類腺癌細胞產生的一氧化氮(NO)快速增多[17]。低溫可能與肺內NO產生增加有關。當氣道收到低溫冷空氣刺激后，氣道上皮的NO產生增加，高濃度的NO能促使血管擴張，血管處于高滲狀態，并能強烈擴張支氣管平滑肌，會使炎性細胞(如嗜酸粒細胞、中性粒細胞等)聚集，導致細胞上皮損傷，加重氣道的高反應性[18]。還有研究發現，人類肺腺癌細胞A549受到低溫刺激后還會促使活性氧自由基(ROS)產生增多[19]，而活性氧的強氧化性也可能會造成氣道上皮細胞慢性損傷。

3. 支氣管收縮： 在寒冷環境下短時間的過度通氣就能引起支氣管收縮，FEV1顯著下降[20]，特別是哮喘患者[21]。確切的病理生理機制尚不完全明了，有實驗發現，在低溫環境中離體的大鼠氣管在對乙酰膽堿激發的氣管收縮更為敏感[22]，認為是冷空氣直接作用于氣道的平滑肌，導致了支氣管收縮。還有研究認為，冷空氣吸入引起支氣管收縮是因為冷空氣引起支氣管黏膜血管收縮，反應性的引起血管充血、水腫，導致小氣道的內徑縮小。而現在多數研究認為，在寒冷環境中過度通氣，引起大量寒冷、干燥空氣進入肺內，導致氣道上皮細胞處于高滲狀態，高滲狀態導致細胞炎性介質釋放，包括肥大細胞、嗜酸粒細胞等炎癥細胞和白三烯、前列環素、組胺等介質增加，從而導致支氣管收縮。

冷空氣引起支氣管收縮，不僅是因冷空氣進入肺內所誘發，在很早就有人發現皮膚的冷刺激能引起支氣管收縮。用冰袋對健康成人及哮喘患者的面部、胸部、腿部皮膚進行冷刺激，均可發現支氣管有輕度收縮，哮喘患者尤為明顯[23]，這可能是一個對于冷刺激的生理反應。在動物實驗研究中發現，通過切除雙側迷走神經并運用阿托品可防止面部冷刺激誘發的支氣管收縮，但具體機制尚不十分清楚。雖然面部冷刺激引起的支氣管收縮輕微，對于肺功能正常人來說可能出現輕微的氣促或無明顯不適，但對于肺功能極差的患者來說，還是很有臨床意義的[24]。

三、寒冷天氣與哮喘

Hyrk?s等[25]針對于20～27歲青年人的1 623份調查問卷顯示，寒冷天氣時，哮喘伴過敏性鼻炎患者喘息和咳嗽癥狀分別增加了23.1%和25.7%，對于健康人群喘息和咳嗽癥狀分別增加了2%和5.8%。寒冷天氣呼吸道癥狀的發病率增加，不完全是因為肺內的冷空氣直接吸入，還與寒冷天氣下人們的生活方式和環境污染有關。在天氣寒冷的時期，人們的外出活動減少，大部分時間在室內活動，特別在冬季，日照時間縮短，體內的維生素D含量可能減低，而低水平的維生素D會導致哮喘的急性發作頻次增多[26]。寒冷天氣的低溫還會使機體的抵抗力和免疫力降低，病毒、細菌等各種病原體入侵呼吸道，病原微生物可產生毒素介導多種炎性介質釋放，并可直接損傷氣道上皮細胞，誘發支氣管哮喘[27]。在人為活動的影響下，氣候變冷往往和空氣污染呈正相關，寒冷天氣時，大氣低空容易出現“逆溫層”，空氣交換流通能力減弱，供暖設備等排放的污染物被限制在淺層大氣中，造成空氣污染。如近幾年冬季頻繁出現的霧霾天氣，空氣中含有二氧化硫(SO2)、顆粒物(PM2.5)、酸性氣溶膠、微生物等均會引起氣道高反應性，增加哮喘發生的風險[28]，見圖1。

圖1 寒冷天氣誘發哮喘的示意圖

四、冷空氣的防護

鼻腔呼吸對支氣管哮喘的益處，早在30多年前Shturman-Ellstein 等[29]就研究發現，讓支氣管哮喘患者在跑步機上跑步，當只通過口腔呼吸時支氣管收縮癥狀加重，而當只通過鼻腔進行呼吸后，支氣管收縮的癥狀明顯減輕。冷空氣誘發支氣管哮喘的主要因素就是空氣的寒冷和干燥，經過鼻腔的溫度及濕度的調控能有效減少冷空氣對下呼吸道的刺激。減少在寒冷環境中的激烈運動也能降低因過度通氣大量吸入干、冷空氣而誘發哮喘的可能。對于氣道敏感的人群，外出活動是時應佩帶口罩或面罩，不但可以防止空氣污染還可以溫暖和濕潤吸入的空氣。Millqvist等[30]曾隨機將哮喘患者分為佩帶口罩組和不佩戴組，經過在-10 ℃環境中運動3 min后發現，不佩戴口罩組FEV1平均下降32%，而佩戴口罩組平均僅下降6%，可見在寒冷環境下佩戴口罩能顯著減輕冷空氣對氣道的影響。另外，香煙中的丙烯醛等有機物也可以激活冷敏感通道，且與冷刺激具有協同作用，所以戒煙也能有效的減少冷空氣對氣道的進一步刺激[31]。

總之，冷空氣誘發哮喘是多因素聯合作用的結果，致病機制較為復雜。從目前研究顯示，主要是由于寒冷、干燥空氣大量進入氣道后，氣道上皮細胞處于高滲狀態，并且冷刺激激活氣道內的冷敏感通道，細胞因子的大量分泌產生，氣道處于慢性炎癥狀態，引起氣道的上皮細胞反復受損和異常修復，最終造成氣道高反應性。隨著研究的深入，一些新的哮喘的治療切入點已被發現，最近就有研究發現，TRPA1的特異性拮抗劑HC-030031能有效的減少氣道上皮細胞因冷敏感通道激活而產生的細胞因子[32]，但目前還僅能用于實驗研究。雖然冷空氣誘發哮喘的病理生理機制被人們逐漸認識，但很多還處于基礎研究階段，有待進一步的研究，才能為患者的治療帶來更多可靠的臨床證據。

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(本文編輯：王亞南)

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550002 貴陽，貴州省人民醫院呼吸與重癥醫學科1110016 沈陽，沈陽軍區總醫院呼吸與重癥醫學科2

馬壯，Email: ma-tianyi@163.com

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2016-07-16)