慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征重疊綜合征患者免疫功能的變化

朱建勇 王永蘭 曾玉琴 李俊敏 鄺軍 何敏

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·論著·

慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征重疊綜合征患者免疫功能的變化

朱建勇1王永蘭1曾玉琴2李俊敏1鄺軍1何敏1

目的探討慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)[重疊綜合征(OS)]患者免疫功能特點。方法選取78例COPD穩定期(COPD組)、70例OSAHS(OSAHS組)、58例OS(OS組)患者和32名健康者(健康組)為對象，采用流式細胞儀、免疫散射比濁法分別對其細胞免疫(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)和體液免疫(IgA、IgG 、IgM)水平進行檢測；其中30例OS患者在進行雙水平氣道正壓(BiPAP)通氣治療3個月后對上述指標進行復測。 結果與健康組相比，COPD、OSAHS和OS患者CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG 、IgM的水平下降(t=2.851～12.897，P<0.05)；與COPD、OSAHS組相比，OS組患者上述免疫指標更低(t=2.756～3.075，P<0.05)；30例OS患者在BiPAP治療后上述免疫指標上升，差異具有統計學意義(t=2.367～3.758，P<0.05)。結論COPD合并OSAHS的OS患者免疫功能更為低下，在臨床上應引起足夠重視，BiPAP通氣治療有助于改善其免疫功能。

肺疾病，慢性阻塞性； 低通氣綜合征，睡眠呼吸暫停，阻塞性； 重疊綜合征； 免疫功能

Overlap syndrome; Immune function

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是全球第4位死亡疾病，在我國40歲以上人群中患病率已上升為9.3%[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hyperpnoea syndrome, OSAHS)可發生于任何年齡，普通人群發病率5%，中年以上人群達20%～40%，據估計在我國OSAHS患者超過4 000萬[2]。1985年，Flenley 首先提出用“重疊綜合征(overlap syndrome, OS)”來概括COPD與OSAHS合并存在的患者，國外調查表明約11%的COPD可合并OSAHS，40歲以上人群中0S的患病率約為0.5%[3-4]。在臨床工作中，比較重視COPD的急性加重，卻容易忽視合并存在的OSAHS，OSAHS患者免疫功能低下，有可能對COPD的急性加重施加了不良影響。本研究通過對COPD、OSAHS、OS和健康者免疫功能檢測，OS患者雙水平氣道正壓(bilevel positive airway pressure, BiPAP)通氣治療前后免疫指標的對比分析，旨在探討COPD合并OSAHS重疊綜合征(OS)患者免疫功能的變化特點，為OS的臨床治療提供參考依據。

材料與方法

一、研究對象

選擇2011年7月至2015年7月在我院呼吸科就診的患者及來院的體檢者。首先，通過病史詢問、體格檢查和實驗室檢查將COPD急性加重期、肝硬化、糖尿病、惡性腫瘤、免疫缺陷、存在感染、近1個月使用過糖皮質激素或其他免疫調節藥物的患者排除。入選對象均行多導睡眠監測和肺功能檢查，然后根據檢查結果將其分為COPD組、OSAHS組、OS組和健康組。COPD和OSAHS的診斷、分級均符合中華醫學會制定的標準[5-6]，同時符合OSAHS和COPD標準者診斷為OS。在COPD組78例中，男58例、女20例，平均年齡(55.6±7.9)歲；在OSAHS組70例中，男54例、女16例，平均年齡(51.2±5.8)歲；在OS組58例中，男43例、女15例，平均年齡(52.7±8.8)歲；在健康組32例中，男24例、女8例，平均年齡(51.9±6.5)歲。為便于研究，在對象的篩選過程中即注意各組年齡、性別、體重等情況相匹配，并只納入COPD和OSAHS病情達到中重度標準的患者。所有研究對象均簽署知情同意書，本研究得到了湖北醫藥學院附屬人民醫院醫學倫理委員會的批準。

二、研究方法

1. 多導睡眠呼吸監測： 所有研究對象均于晚22∶00至次日7∶00在睡眠實驗室用美國偉康公司A1ice 5多導睡眠監測系統進行檢查，數據經人工審核校正后，采用軟件自動統計分析。

2. 血標本的采集： 于多導睡眠監測次日晨7∶00，抽取靜脈血2管各2.0 ml，肝素抗凝后送檢。

3. BiPAP治療： 對30例OS患者應用瑞思邁或偉康呼吸機進行BiPAP通氣治療，每夜使用不少于7 h。堅持治療3月后，于結束日清晨空腹抽取靜脈血標本。

4. 肺功能檢查： 利用德國JEAGER公司ScreenIOS肺功能儀進行第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)和第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1/pred%)的檢測。

5. 免疫功能的檢測： 采用美國BD公司(型號：FACScan)流式細胞儀對T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+進行檢測，計算CD4+/CD8+比值。采用免疫散射比濁法檢測抗體IgA、IgG、IgM，各單抗由美國Beckman公司提供。

三、統計學方法

結 果

一、COPD組、OSAHS組、OS組和健康組多導睡眠監測及肺功能結果的比較

COPD組、OSAHS組、OS組和健康組多導睡眠監測及肺功能結果的比較，見表1。OS組的呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index, AHI)顯著高于COPD組，但兩組之間的肺功能指標(FEV1/FVC%、FEV1/pred%)并無差異；OS組的肺功能指標顯著低于OSAHS組，但兩組之間的AHI并無差異；在健康組、COPD組、OSAHS組和OS組之間，夜間最低血氧飽和度(LSaO2)依次降低，血氧飽和度低于90%的時間占睡眠總時間百分比(SIT90%)依次增高，均數間的進一步兩兩比較也顯示差異均有統計學意義(t=2.986～18.569，P均<0.01)。

二、COPD組、OSAHS組、OS組和健康組免疫指標的比較

COPD組、OSAHS組、OS組和健康組免疫指標的比較，見表2。與健康組相比，COPD組、OSAHS組和OS組的CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG及IgM的水平下降，CD8+增高，在OS組表現最為明顯(t=2.851～12.897，P均<0.05)；與OSAHS組和COPD組相比， OS組的上述免疫指標更低(t=2.756～3.075，P均<0.05)，但在COPD組和OSAH組之間各指標的差異無統計學意義(t=0.651～1.523，P均>0.05)。

三、OS患者BiPAP呼吸機治療前后免疫功能變化的比較

與治療前比較，30例OS患者在BiPAP呼吸機治療3個月后血清中CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG及IgM的水平增高，CD8+下降，差異具有統計學意義(t=2.367～3.758，P均<0.05)，見表3。

討 論

COPD和OSAHS都是一種常見、多發病。COPD急性加重的誘因中以感染最為常見，反復多次的急性加重會導肺功能的持續進展性惡化，患者最終常因慢性肺源性心臟病、呼吸衰竭、肺性腦病及多器官功能衰竭而死亡，然而在臨床工作中比較重視COPD急性加重期的抗感染治療而容易忽視這類患者穩定期基礎免疫力降低誘發或加重感染的潛在風險。OSAHS患者睡眠時上氣道反復塌陷、閉塞，可出現間歇性低氧和/或高碳酸血癥，從而如同缺血-再灌注損傷一樣出現氧化應激導致機體的免疫功能下降[7]。COPD合并OSAHS未經治療的OS患者，死亡風險是單純COPD患者的7倍[8]。然而，在當前的臨床工作中對OS患者卻認識不足，重視不夠，對其免疫功能特點的研究也甚少，我們猜想OS患者的免疫功能有可能更低，故加深對OS患者免疫功能的認識無疑將有助于減少COPD的急性加重和死亡的風險。

Berry等[9]發現OSAHS可以使中重度COPD患者睡眠狀態下的血氧飽和度明顯下降，但對輕度COPD患者影響不大，故在本研究中對OSAHS和COPD病例的選擇均以中重度為主。單純的COPD患者作為一種持續的氣流受限，其LSaO2、SIT90%與肺功能損害的嚴重程度密切相關，但因夜間平臥時膈肌上移、肺活量下降及迷走神經張力增高、氣道阻力加大和呼吸中樞興奮性下降，LSaO2、SIT90%可以進一步降低[10]。OS患者既有COPD肺功能的持續性損害又有OSAHS間歇性的氣道蹋陷、閉塞， 因此夜間的低氧血癥程度更重，時間更久，更易引起肺動脈高壓和猝死。本研究中，OSAHS組患者的AHI及COPD組患者的FEV1/FVC%、FEV1/pred%與OS組

表1 各組多導睡眠監測和肺功能結果的比較

表2 各組免疫指標的比較

表3 30例OS患者BiPAP呼吸機治療前后免疫功能變化的比較

的對應指標比較并無顯著性差異，但OS患者的LSaO2卻更低，SIT90%更高，這說明OSAHS與COPD確實存在疊加效應，OS患者夜間的低氧血癥更為嚴重。這也同時提示：AHI雖是評價OSAHS病情程度的最重要指標，但在AHI相同的OSAHS與OS患者之間，OS患者的后果顯然更為嚴重，因此在診斷OSAHS時一定要警惕可能合并存在的COPD，在評價OS患者病情嚴重程度時更要同時參考其LSaO2和SIT90%所反映的機體缺氧狀況。

外周血液中T淋巴細胞亞群的檢測是觀察機體細胞免疫水平的重要方法。成熟的T淋巴細胞表面均可表達CD3+分子，但CD4+、CD8+不能同時表達于成熟的T淋巴細胞表面。通常認為CD4+亞群對機體的免疫功能起促進作用，CD8+亞群卻存在抑制作用，當CD4+/CD8+值增高提示機體免疫力較好。免疫系統受到刺激后，B淋巴細胞轉化為漿細胞，后者產生抗體成為體液免疫的重要防線。IgG約占成人血清免疫球蛋白總量的75%，是機體抗感染免疫的主力抗體；IgA約占成人血清免疫球蛋白總量的10%～20%，按其功能又分為分泌型及血清型，其中分泌型主要存在于呼吸和消化道的分泌液中，是黏膜局部免疫的重要因素。IgM約占成人血清免疫球蛋白總量的5%，主要存在于血管內,是機體受抗原刺激后最先產生的抗體,起著免疫先鋒的作用。在本研究中，與健康組相比，OSAHS組、COPD組、OS組的細胞和體液免疫水平均表現出不同程度的下降。OSAHS患者的免疫功能下降一方面可能與缺氧-復氧過程產生大量氧自由基造成脾臟、胸腺等主要免疫器官受損，致使免疫細胞功能下降及抗體產生減少有關，另一方面間歇性缺氧還造成細胞內ATP生成不足、破壞鈣穩定，使花生四烯酸的代謝產物、一氧化氮等產生增加，導致免疫細胞的抗原呈遞作用下降、免疫應答受阻[11]。COPD穩定期患者免疫功能低下及紊亂的原因，一方面可能與COPD是一種慢性持續性氣道炎癥，有害氣體或顆粒對呼吸道的炎性刺激致使炎性因子持續存在有關；另一方面也可能與COPD存在持續的低氧或二氧化碳潴留影響免疫細胞的功能有關[12]。當COPD患者免疫功能低下及紊亂時，容易反復出現呼吸系統感染而又不易徹底控制，長期慢性炎癥及刺激可使大氣道黏液分泌增加，小氣道阻塞，氣道壁受損，肺實質進行性破壞加重，最終導致氣道重塑和氣流受限的進程持續性惡化。本研究中，與OSAHS、COPD患者相比，OS患者的免疫功能更為低下，這可能與OSAHS、COPD免疫功能的下降機制在OS患者中同樣存在疊加有關，其中OS組患者在經過BiPAP呼吸機治療3個月后，免疫功能明顯提升，這也說明了BiPAP呼吸機在OS治療中的重要地位，這可能與呼吸機能徹底改善通氣，在始動環節阻斷了氧化應激、低氧或二氧化碳潴留的發生有關。

綜上所述，在臨床工作中應高度重視和警惕COPD、OSAHS合并存在的OS患者，在評價OS的嚴重性時不僅要關注患者的AHI和肺功能，更要同時參考其夜間的缺氧狀況。OS患者的免疫功能更低，OSAHS可能是COPD急性加重的獨立危險因素之一，BiPAP通氣治療有助于提高OS患者的免疫功能，可望減少COPD急性加重的發生。本研究也存在著不足，一方面將輕度的COPD和OSAHS患者排除在外，這也導致對OS患者免疫功能的研究不夠全面；另一方面本研究樣本較少，可能存在偏倚，這尚需今后的多中心大樣本研究進一步證實和深入。

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(本文編輯：黃紅稷)

朱建勇，王永蘭，曾玉琴，等. 慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征重疊綜合征患者免疫功能的變化[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(5)： 512-515.

ZengYuqin,Email:dzjy1973@163.com

Objective To explore the characteristics of immune function in the overlap syndrome patients(OS) with chronic obstructive pulmonary disease (COPD)and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS). Methods All 78 patients with stable COPD (COPD group), 70 patients with OSAHS (OSAHS group), 58 patients with OS (OS group), and 32 healthy adults (healthy group) were collected, the levels of cellular(CD4+, CD8+, CD4+/CD8+)and humoral immunity(IgA, IgM, IgG)were detected by flow cytometry and immune scatter turbidity method. The 30 patients from the OS group were treated with bi-level positive airway pressure (BiPAP) ventilation for 3 months later, this indexes were detected again. Results Compared to the healthy group, The levels of CD4+, CD4+/CD8+, IgM, IgA and IgG in the COPD, OSAHS and OS groups were significantly lower(t=2.851-12.897,P<0.05); Compared to COPD and OSAHS groups, The levels of these indexes in the OS groups were also significantly lower (t=2.756-3.075,P<0.05); The levels of these indexes were significantly higher in the 30 OS patients after treated with BiPAP ventilation for 3 months later, the difference was statistically significant(t=2.367-3.758,P<0.05). Conclusion The immune function in OS patients may be lower than that of COPD and OSAHS patients, great attention should be paid for those patients in clinic, the BiPAP ventilation therapy can improve that.

Chronic obstructive pulmonary disease; Obstructive sleep apnea hyperpnoea syndrome;

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.05.009

湖北省教育廳科學技術研究項目(B2014043)

442000 十堰，湖北醫藥學院附屬人民醫院呼吸內科1湖北醫藥學院附屬太和醫院內分泌科2

曾玉琴，Email: dzjy1973@163.com

R563

A

2016-01-30)

Changes of immune function in the overlap syndrome patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea hypopnea syndromeZhuJianyong1,WangYonglan1,ZengYuqin2,LiJunmin1,KuangJun1,HeMing1.1Departmentofrespiratorydiseases,People′sHospital;2Departmentofendocrinediseases,TaiheHospital,HubeiUniversityofMedicine,Shiyan, 442000,China