當歸四逆湯治療系統性硬化癥的療效及對生存質量的影響

樸勇洙，張　巖，齊明明

(1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150041)

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當歸四逆湯治療系統性硬化癥的療效及對生存質量的影響

樸勇洙1，張巖2，齊明明2

(1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150041)

目的觀察當歸四逆湯治療系統性硬化癥的臨床療效及對患者生存質量的影響。方法將60例系統性硬化癥患者隨機分為當歸四逆湯組、當歸四逆湯+青霉胺組及青霉胺組，每組20例，分別給予相應藥物治療2個月。觀察3組治療前后Steen評分、生存質量評分及不良反應發生情況。結果治療后3組Steen評分均明顯降低(P均<0.05)，生存質量評分均明顯升高(P均<0.05)，且當歸四逆湯組和當歸四逆湯+青霉胺組改善情況均明顯優于青霉胺組(P均<0.05)，當歸四逆湯+青霉胺組改善情況均明顯優于當歸四逆湯組( P均<0.05)；當歸四逆湯組+青霉胺組的不良反應發生率明顯低于青霉胺組(P<0.05)。結論當歸四逆湯可有效改善系統性硬化癥患者的臨床癥狀，提高患者生存質量，且無明顯不良反應，與青霉胺聯用，可提高療效，并減輕西藥不良反應，緩解患者身心痛苦。

當歸四逆湯；系統性硬化癥；Steen評分；生存質量

系統性硬化癥(SSc)是一種全身自身免疫性疾病，以膠原過度產生和細胞外基質過度沉積導致組織纖維化為特征。據報道，其發病率為50～300/100萬[1]。該病以女性多見，高發年齡為30～50歲。本病病因不明，一般認為是遺傳因素、環境因素、免疫功能異常、血管功能異常等多種因素聯合作用而發病[2]。本病主要臨床表現為皮膚腫脹、增厚變硬直至萎縮，并累及心血管系統、呼吸系統、消化系統等全身多臟器，嚴重影響患者的生活質量，甚至因肺部感染、心臟衰竭、腎衰竭等導致患者死亡。該病治療非常困難，西藥主要有免疫調節劑和生物制劑，但療效有限，不能有效逆轉組織纖維化，且不良反應較多[3]。2010年1月—2015年12月，筆者對比觀察了古方當歸四逆湯單用和聯合西藥青霉胺治療系統性硬化癥患者的療效、對患者生存質量的影響及安全性，現將結果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇上述時期在黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院門診診治的系統性硬化癥患者60例，均符合1980年美國風濕病學會關于系統性硬化癥的診斷標準：主要條件為肢端硬化；次要條件為指端硬化，指端凹陷性瘢痕或指腹組織消失，肺纖維化；具有以上主要條件或至少2項次要條件時，可以診斷為系統性硬化癥。排除年齡在18歲以下或65歲以上者，妊娠或哺乳期婦女，合并心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病者，精神病患者。將系統性硬化癥患者隨機分為3組：當歸四逆湯組20例，男3例，女17例；年齡25～62歲，平均42.75歲；病程3～38個月，平均24.65個月。當歸四逆湯+青霉胺組20例，男2例，女18例；年齡20～64歲，平均43.25歲；病程2～36個月，平均26.77個月。青霉胺組20例，男3例，女17例；年齡26～59歲，平均40.65歲；病程4～30個月，平均22.54個月。3組間性別、年齡、病程比較差均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院倫理委員會批準同意，所有患者入組前均簽署知情同意書。

1.2治療方法當歸四逆湯組給予當歸四逆湯口服，組方：當歸15 g、桂枝10 g、芍藥10 g、細辛3 g、通草5 g、炙甘草5 g，由黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院制劑室制備，1劑/d，分早晚2次服，每次100 mL；青霉胺組給予青霉胺(上海醫藥集團有限公司信誼制藥總廠生產,國藥準字H31022286)口服，根據個體差異調整劑量，不超過1 g/d；當歸四逆湯+青霉胺組同時給予當歸四逆湯和青霉胺口服，劑量、方法同上。3組均以2個月為1個療程。

1.3觀察指標

1.3.1癥狀評分參照Steen評分法，觀察受試者26個部位的皮膚硬度。硬化情況評分標準：0分為正常皮膚；3分為皮膚變厚，皺紋消失，膚色正常或輕度色素沉著；6分為皮膚增厚變硬，不能提起，色素沉著明顯，皮膚表面有光澤；9分為皮膚硬化萎縮變薄，緊貼于皮下骨面，皮紋消失，不出汗，毛發脫落，色素沉著與脫失交錯。

1.3.2生存質量評分采用WHO推薦的健康調查表SF-36，通過面談答題方式評價受試者的生存質量，包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康8項，每個方面有2～10個條目。應用標準公式計算轉換分數，所得分數均為百分制，標準積分越高則說明健康狀態越好。標準積分=(原始積分-該條目最低分值)/(該條目最高分值-該條目最低值)×100%。

2　結　　果

2.13組治療前后Steen評分比較治療后3組Steen評分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且當歸四逆湯組和當歸四逆湯+青霉胺組均明顯低于青霉胺組(P均<0.05)，當歸四逆湯+青霉胺組明顯低于當歸四逆湯組(P均<0.05)。見表1。

表1　3組治療前后Steen評分比較，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與青霉胺組比較，P<0.05；③與當歸四逆湯組比較，P<0.05。

2.23組治療前后生存質量評分比較治療后3組生存質量評分均明顯高于治療前(P均<0.05)，且當歸四逆湯組和當歸四逆湯+青霉胺組均明顯高于青霉胺組(P均<0.05)，當歸四逆湯+青霉胺組明顯高于當歸四逆湯組(P均<0.05)。見表2。

表2　3組治療前后生存質量評分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與青霉胺組比較，P<0.05；③與當歸四逆湯組比較，P<0.05。

2.33組不良反應發生情況治療后，當歸四逆湯組患者均未發生明顯不良反應；當歸四逆湯+青霉胺組出現皮膚癥狀1例，胃腸道不良反應1例，不良反應發生率為10%；青霉胺組出現皮膚癥狀5例，胃腸道不良反應7例，腎損害1例，不良反應發生率為65%。當歸四逆湯+青霉胺組的不良反應發生率明顯低于青霉胺組(2=12.91，P=0.001)。

3　討　　論

青霉胺是系統性硬化癥的臨床常用藥物，其能分解巨球蛋白和類風濕因子，使免疫復合物去聚合，且抑制免疫球蛋白的分泌，從而減輕系統性硬化癥的臨床癥狀[4-6]。但應用青霉胺療程長、總劑量大，不良反應如變態反應、骨髓抑制、肝腎功能受損、藥物性肌炎等明顯，患者依從性差。有研究報道，伊馬替尼可通過抑制PDGFR 和TGF-β，并可能通過影響調節性T 細胞的增殖和功能達到治療系統性硬化癥的目的[3]，但是在臨床試驗研究方面才剛剛起步，目前僅有少數的病例報道，尚缺乏大規模臨床研究和循證醫學證據。因此臨床上對于系統性硬化癥的治療亟須新策略。

針對疑難病、慢性病，現代醫學越來越推崇中西醫結合治療。系統性硬化癥歸屬中醫“痹證”“皮痹證”范疇，本病的病因與風寒濕三邪相關，病機關鍵在于正虛寒凝、血瘀阻絡。當歸四逆湯出自《傷寒論》厥陰病篇：“手足、厥寒、脈細欲施者，當歸四逆湯主之。”許宏也提出：“陰血內虛，則不能榮于脈，陽氣外虛則不能溫于四末，故手足厥寒，脈細欲絕也”(《金鏡內含方議》)。目前有學者已應用中西醫結合方法對系統性硬化癥進行治療研究。郭敏驊等[7]研究發現，益氣活血溫腎中藥聯合青霉胺小劑量遞加療法治療系統性硬化病，可明顯改善皮膚硬化、雷諾現象及肺纖維化,療效優于單用中藥或西藥，且不良反應發生率較西藥組低。朱峪英等[8]觀察刺絡放血療法聯合沙利度胺和醋酸潑尼松治療系統性硬化癥的臨床療效優于單純口服西藥,其受益OR=0.13。嚴艷玲[9]采用隨機對照試驗比較溫陽活血通絡法聯合醋酸潑尼松和單獨應用醋酸潑尼松治療系統性硬化癥的療效，結果發現聯用有效率明顯高于單用，且安全性好，血沉下降更為明顯。另外，楊莉等[10]、魏璐[11]以及卞華等[12]也研究證實中醫或中西醫結合治療系統性硬化癥有良好療效。

當歸四逆湯方中當歸為君藥，補血養血；臣以芍藥養營氣破寒凝，以桂枝發汗解表、溫通血脈；細辛可把陰經寒邪由內托外,故佐以細辛散寒溫氣；通草上清心肺，下利濕熱，故又佐通草通行脈道；炙甘草為使，健脾補中，調和藥性。全方共奏養血通脈、溫經散寒之功，故可有效治療皮痹證。紀偉[13]采用當歸四逆湯加減療法治療18例系統性硬化癥患者，總有效率達88.9%，證實當歸四逆湯可從多個環節，針對系統性硬化癥的發病特征及病理改變發揮治療作用。現代醫學研究也表明，當歸四逆湯可明顯改善神經血管功能和血液循環障礙，增加血管數量[14-15]；且可通過提高巨噬細胞吞噬功能，降低炎癥遞質AFP和IL-I釋放，從而抑制炎癥，減輕由于炎癥所引起的相關臨床癥狀[16-17]。

本研究結果顯示，治療后3組Steen評分均明顯降低，生存質量評分均明顯升高，且當歸四逆湯組和當歸四逆湯+青霉胺組改善情況均明顯優于青霉胺組，當歸四逆湯+青霉胺組改善情況均明顯優于當歸四逆湯組；當歸四逆湯組+青霉胺組的不良反應發生率明顯低于青霉胺組。分析原因為青霉胺對人體的毒副作用較大，出現皮膚癥狀、胃腸道不適、腎損害等不良反應，給患者造成痛苦，故生存質量改善不明顯；而當歸四逆湯配合青霉胺治療，可有效減輕青霉胺的毒副作用，減輕身體及心理痛苦，從而有效提高患者的生活質量；單純應用當歸四逆湯無明顯毒副作用，故患者生活質量也明顯提高。

綜上所述，當歸四逆湯可有效改善系統性硬化癥患者的臨床癥狀，提高患者生存質量，且無明顯不良反應，與青霉胺聯用，可提高療效，并減輕西藥不良反應，緩解患者身心痛苦，值得臨床推廣應用。但因本研究受試者較少，仍需大規模的臨床隨機對照實驗進一步驗證。

[1]Chifflot H,Fautzi B,Sorder C,et al.Incidence and prevalence of systemic sclerosis:a systematic literature review[J].Semin Arthritis Rheum,2008,37(4):223-235

[2]于慧敏,張鳳山.系統性硬化癥發病機制研究進展[J].中華風濕病學雜志,2005,9(6):362-365

[3]劉心娟,李夢濤,曾小峰.伊馬替尼在系統性硬化癥的應用前景[J].中華臨床免疫和變態反應雜志,2011,5(2):132-136

[4]林禾.強的松、青霉胺聯合治療早期系統性硬化癥[J].福建醫科大學學報,2000,34(增刊):99-100

[5]Derk CT,Huaman G,Jimenez SA.A retrospective randomly selected cohort study of D-penicillamine treatment in rapidly progressive diffuse cutaneous systemic sclerosis of recent onset[J].Br J Dermatol,2008,158(5):1063-1068

[6]Khanna D,Furst DE,Hays RD,et al.Minimally important difference in diffuse systemic sclerosis: results from the D-penicillamine study[J].Ann Rheum Dis,2006,65(10):1325-1329

[7]郭敏驊,屠文震,陳冬冬,等.中藥聯合青霉胺治療系統性硬皮病療效觀察[J].臨床皮膚科雜志,2008,37(7):464-466

[8]朱峪英,凌雄,吳小紅.刺絡放血療法治療系統性硬化癥臨床觀察[J].山西中醫,2010,26(2):28-30

[9]嚴艷玲.溫陽活血通絡法聯合醋酸潑尼松治療系統性硬化癥的臨床及實驗研究[D].武漢：湖北民族學院,2014

[10]楊莉,侯昱,唐希文,等.加味陽和湯治療脾腎陽虛型硬化期系統性硬化臨床觀察[J].風濕病與關節炎,2013,2(1):34-36

[11]魏璐.苓桂育肺湯聯合免疫抑制劑治療系統性硬化病繼發間質性肺病臨床研究[D].武漢：湖北中醫藥大學,2015

[12]卞華,呂芹,黃顯章,等.溫陽化濁通絡方含藥血清對系統性硬化病皮膚成纖維細胞TGF-β1/Smad信號通路的影響[J].中國中西醫結合雜志,2015,35(9):1054-1059

[13]紀偉.當歸四逆湯加減治療系統性硬化癥的體會[J].北京中醫,1997,1(5):19-20

[14]徐重明,李曙光,汪自源.論經方當歸四逆湯的組方內涵及方論評析[J].邁寧中醫藥大學學報,2010,12(6):23-24

[15]房顯輝,周鵬,朱冬梅.當歸四逆湯治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].新中醫,2010,42(3)：37-39

[16]高宇勤,吳杰,江仁望.當歸四逆湯中肉桂及甘草在大鼠血清中含量測定及藥動學研究[J].中藥材,2011,34(3):408-411

[17]黃克冬.當歸四逆湯的現代藥理及療效[J].中西醫結合心血管病雜志,2014,12(2):4-5

The efficacy and quality of life of Danggui Sini Tang for patients with systemic sclerosis

PIAO Yongzhu1, ZHANG Yan2, QI Mingming2

(1.The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University Of Chinese Medicine, Harbin 150040, Heilongjiang, China; 2.Heilongjiang University Of Chinese Medicine, Harbin 150041, Heilongjiang, China)

ObjectiveIt is to observe the influence of Danggui Sini Tang (DGSNT) on the clinical efficacy and quality of life of patients with systemic sclerosis.Methods 60 patients with systemic sclerosis were randomly divided into DGSNT group, DGSNT+ penicillamine group and penicillamine group.Every group have 20 cases and all patients were received the corresponding treatment for 2 months.The Steen scores, quality of life scores before and after treatment and the adverse effects of the three groups were analyzed.Results After treatment, the Steen scores of all groups were significantly reduced (all P<0.05), and the quality of life scores of all groups were significantly increased (all P<0.05), and the improvement of the DGSNT+ penicillamine group and the penicillamine group were significantly better than that of the control group (all P<0.05), and those of the DGSNT+ penicillamine group were significantly better than the penicillanmine group (all P<0.05).The adverse reactions Incidence of the DGSNT+ penicillamine group was significantly lower than that of the penicillamine group (P<0.05).Conclusion DGSNT can effectively improve the clinical symptoms, improve the quality of life of patients with systemic sclerosis and have no significant adverse reactions.DGSNT combine with penicillamine can improve the efficacy, reduce the side effects of Western medicine and alleviate the pain and suffering of patients.

Danggui Sini Tang; systemic sclerosis; Steen rates; quality of life

樸勇洙，男，副主任醫師，碩士研究生導師，研究方向為中醫治療風濕免疫系統疾病。

教育部“春暉計劃”項目(z2010041)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.27.006

R744.51

A

1008-8849(2016)27-2982-03

2016-04-15