苦參堿對結直腸癌患者術后化療減毒增效及增強免疫力的影響

任宏濤，王中衛，王亞利，賈麗君，黃　珊，黎一鳴

(西安交通大學第二附屬醫院，陜西 西安 710004)

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苦參堿對結直腸癌患者術后化療減毒增效及增強免疫力的影響

任宏濤，王中衛，王亞利，賈麗君，黃珊，黎一鳴

(西安交通大學第二附屬醫院，陜西 西安 710004)

目的觀察苦參堿注射液對結直腸癌患者術后化療減毒增效及增強免疫力的作用。方法將80例結直腸癌術后化療患者隨機分為治療組與對照組各40例，術后均給予XELOX化療方案，治療組在此基礎上加用苦參堿注射液，每3周重復1次，連續治療6個周期。比較2組治療前后生存質量、免疫功能及不良反應情況。結果治療組有效率明顯高于對照組(P<0.05)，白細胞減少、惡心嘔吐、胃腸道不適及脫發發生率明顯低于對照組(P均<0.05)，且Ⅲ度以上毒副反應發生率也明顯降低(P<0.05)，但2組血小板減少、紅細胞減少及肝功能損害發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前、同期對照組明顯升高(P均<0.05)，CD8+水平較對照組明顯降低(P<0.05)。結論苦參堿注射液對結直腸癌術后化療患者具有減毒增效作用，且可明顯增強細胞免疫功能，對改善患者預后有重要價值。

苦參堿注射液；結直腸癌；術后化療；減毒增效；免疫功能

結直腸癌為臨床常見的消化道惡性腫瘤，其發病率僅次于胃癌，在世界范圍內經濟發達國家發病率高，可達到30～50/10萬，隨著近年來我國經濟社會發展、飲食結構調整，結直腸癌的發病率也在逐年升高[1]。目前對結直腸癌的治療仍為盡可能手術切除，術后總5年生存率均在50%左右，而術后加用化療、放療和免疫治療等綜合治療，可增加切除率、延長生存期[2]。臨床實踐表明，術后廣泛應用中西醫結合方案治療結直腸癌，有利于改善癥狀、提高生存質量和生存率，其遠期療效遠優于單純手術、放化療。本研究觀察了苦參堿注射液對結直腸癌患者術后化療減毒增效及增強免疫力的影響，現將結果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院2010年2月—2012年2月收治的80例結直腸癌術后化療患者作為研究對象，均符合2010年衛生部制定的結直腸癌臨床診斷標準[3]，并經CT、B超、X射線及病理學檢查等確診；預計生存期≥6個月；KPS評分[4]≥60分；年齡20～75歲；均為近期手術切除，術后未行任何研究外治療；對本研究內容知情同意并簽署知情同意書。排除預計生存期<6個月或KPS評分<60分者；合并嚴重心肝腎等功能異常者；不符合手術適應證或不能接受術后輔助化療者；妊娠或哺乳期者；存在免疫功能低下、凝血功能障礙者；意識障礙或精神異常者；繼發性結直腸癌者。隨機分為2組：治療組40例，男25例，女15例；年齡28～74(55.7±11.2)歲；病程2～17(6.5±2.4)個月；癌變部位包括直腸癌13例，結腸癌27例；病理分型包括中分化腺癌16例，低分化管狀腺癌18例，小細胞癌3例，其他13例；Dukes分期[5]包括A期8例，B期15例，C期14例，D期3例。對照組40例，男28例，女12例；年齡23～72(56.2±10.4)歲；病程1～15(6.3±2.2)個月；癌變部位包括直腸癌12例，結腸癌28例；病理分型包括中分化腺癌18例，低分化管狀腺癌15例，小細胞癌5例，其他2例；Dukes分期包括A期7例，B期13例，C期16例，D期4例。2組年齡、性別、病程、病理分型、癌變部位及Dukes分期比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均根據情況行經腹會陰聯合結直腸癌根治術。術后化療方案采用XELOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，第1天；卡培他濱850～1 250 mg/m2，2次/d，第1—14天；每3周重復1次。治療組在此同時給予中藥苦參堿注射液(廣州白云山明興制藥有限公司生產，國藥準字H10950071)150 mg(15 mL)加入10%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，1次/d，滴注速度以約60滴/min為宜。2組均連續治療6個周期(18周)。

1.3觀察指標

1.3.1近期療效根據RECIST療效標準[6]對2組治療后的近期療效進行評價。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失；部分緩解(PR)：以基線最長徑之和作為參考，靶病灶最長徑之和至少減少30%；疾病進展(PD)：以治療開始時或出現1個或多個新病灶時最長徑之和的最小值為參考，靶病灶最長徑之和至少增加20%；穩定(NC)：以治療開始時最長徑之和的最小值為參考，未達到PR標準，也未達到PD標準。總有效以CR+PR計。

1.3.2化療期間毒副反應化療期間患者均每周復查血常規、肝功能，觀察并記錄患者可能存在的消化系統、血液系統及肝功能損害情況，毒副反應評定標準均按照WHO毒副反應標準[7]執行。

1.3.3免疫功能于治療前后采用美國BECKMAN COULTER公司FC 500 Flow Cytometry型流式細胞儀檢測2組T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)水平。

1.4統計學方法數據采用SPSS15.0軟件包進行統計學處理，計數資料比較采用2檢驗，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗。均以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1近期療效治療6個周期后，治療組總有效率明顯高于對照組(2=11.205，P=0.024)。見表1。

表1　2組治療6個周期后近期療效比較　例(%)

2.2毒副反應2組化療期間均未見死亡者，治療組白細胞減少、惡心嘔吐、胃腸道不適及脫發發生率明顯低于對照組(P均<0.05)，且Ⅲ度以上毒副反應發生率也明顯降低(P均<0.05)，但2組血小板減少、紅細胞減少及肝功能損害發生率比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2　2組化療期間相關毒副反應情況比較　例

2.3T淋巴細胞亞群水平比較2組治療前各項T淋巴細胞亞群水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，治療后對照組各項指標并無明顯改變(P>0.05)，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前、同期對照組明顯升高(P均<0.05)，CD8+水平明顯降低(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較±s)

組別nCD8+/%治療前治療后tPCD4+/CD8+治療前治療后tP治療組4033.4±4.2125.4±3.843.8570.0350.99±0.211.57±0.32-3.1270.031對照組4032.3±4.1530.2±4.051.3450.4351.01±0.181.08±0.231.4580.342t1.421-2.1521.1422.367P0.2470.0350.8520.039

3　討　　論

目前對結直腸癌的治療主要包括外科手術、化學治療、放射治療、免疫治療、內鏡治療、內分泌療法、基因治療等，而手術根治切除是結直腸癌的主要治療手段，對于進展期或存在淋巴結轉移的根治術后結直腸癌患者通常給予輔助化療或放射治療，可明顯提高患者的近期生存率[8]。加強結直腸癌根治術后輔助治療及隨訪治療可使患者術后生存全面獲益，不僅體現在生存期的延長，還有助于改善生存質量。但需要注意的是，盡管對于機體狀態較佳的結直腸癌患者行手術切除、放化療聯合治療確有良好的效果，但手術會損傷臟腑組織器官；放化療治療缺乏針對性，毒副作用較大，而且對機體免疫功能有損傷，若癌腫病灶尚未徹底消滅，即使達到一時緩解，

仍可迅速復發或轉移[9]。如能在放、化療過程中配合中醫治療，不但可減輕毒副反應，使治療得以順利進行，而且還可加強抗癌作用，提高臨床療效。在我國，中醫綜合治療顯然已成為結直腸癌術后綜合治療的重要組成部分，大量的臨床實踐表明，中醫綜合治療有助于提高結直腸癌患者對手術的耐受性，增加放化療完成率，減輕毒副作用，還可預防復發和轉移以及在提高晚期患者生存質量、延長生存期的治療中發揮著積極的作用[10]。

結直腸癌當屬于中醫學“腸蕈”“腸中積聚”“伏梁”等范疇，認為該病的發生主要與六淫外侵或飲食不節，或七情內傷，加之正氣不足、脾虛不運、毒邪踞之、蘊結腸道等有關。現代中醫學家則認為，結直腸癌的發病與內外因兩方面作用有關：外因與六淫、傷食等邪毒聚積有關，內因則與臟腑經絡失調、陰陽氣血虧損有關[11]。邪毒乘虛而入機體形成濕熱、氣滯、血瘀、火毒等病理產物，而正氣虧虛不能祛除毒邪，久之則聚集不散而產生腫瘤。結直腸癌患者當屬于虛實夾雜、邪盛正虛，對于機體狀態較佳的患者應以“祛邪”為主，而對于機體功能較差、耐受力較低等患者則應兼顧“扶正”。苦參堿注射液系由中藥苦參或山豆根提取的生物堿制成，其在結直腸癌治療中的應用主要表現于以下幾方面：①可明顯抑制腫瘤細胞與內皮細胞的黏附，抑制黏附因子CD44、CD49的表達，減輕內皮細胞的通透性，減少腫瘤的轉移；可抑制人肝癌、胃腺癌、結直腸癌細胞的增殖，可使細胞聚集于S期，起到誘導分化作用，同時其可使癌細胞抗凋亡能力減弱，從而利于提高放化療對癌細胞的殺滅效果[12]；最新研究表明[13]，苦參堿可通過誘導細胞凋亡而達到殺傷腫瘤細胞的作用，并可克服腫瘤細胞的多藥耐藥性，故苦參堿有可能成為中藥抗腫瘤制劑中的理想藥物，尤其對治療后復發或轉移的化療耐藥患者或許可獲得一定的療效，成為一種高效、低毒的多藥耐藥逆轉劑；苦參堿呈現劑量依賴性地抑制自由基誘導小鼠肝細胞丙二醛生成，提示其可能具有逆轉腫瘤細胞耐藥的作用。②苦參堿對活化狀態的巨噬細胞分泌白細胞介素-1(IL-1)具有明顯的抑制作用，可強烈抑制T細胞增殖，同時抑制T輔助細胞產生白細胞介素-2(IL-2)的能力，其對高反應性細胞活性具有明顯抑制作用，提示其對免疫系統細胞增殖的影響同細胞狀態密切相關[14]。有研究證實[15]，苦參堿可能通過升高機體淋巴細胞內游離鈣水平而促進細胞凋亡，進而抑制淋巴細胞的增殖和活性。③苦參堿具有抗過敏作用，可抑制炎癥介質釋放，同時可降低毛細血管通透性，抑制肉芽組織增生[16]。

本研究結果證實，治療組有效率明顯高于對照組，白細胞減少、惡心嘔吐、胃腸道不適及脫發發生率明顯低于對照組，且Ⅲ度以上毒副反應發生率也明顯降低，但2組血小板減少、紅細胞減少及肝功能損害發生率比較差異無統計學意義；治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前、同期對照組明顯升高，CD8+水平明顯降低。提示苦參堿注射液在結直腸癌術后化療中使用具有明顯增效減毒作用，可有效提高患者對術后化療的耐受性，從而間接提高了治療效果，且減少了因化療藥物所引起的毒副反應；可有效改善結直腸癌術后患者免疫功能狀態，增強細胞免疫功能，這對維持正常化療治療、改善生存質量水平有重要價值。

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