阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛對氯吡格雷抵抗患者的治療效果評價

劉倩

【摘要】 目的 探討急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛患者植入支架后有效的雙聯(lián)抗血小板治療方案。方法 70例急性心急梗死或不穩(wěn)定型心絞痛患者， 均經(jīng)冠狀動脈（冠脈）造影證實(shí)存在冠脈狹窄情況， 且均接受冠脈造影及支架植入術(shù)。患者均先采用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療， 術(shù)后1～3 d內(nèi)采用DNA檢測， 檢測對抗血小板藥物的抗藥性， 其中結(jié)果為對氯吡格雷不抵抗、可能抵抗者為對照組（22例）， 繼續(xù)使用分組前療法；結(jié)果為抵抗但可增加氯吡格雷劑量者為觀察組（34例）， 氯吡格雷加量服用；結(jié)果為對氯吡格雷嚴(yán)重抵抗或極嚴(yán)重抵抗者作為治療組（14例）， 治療方案改為替格瑞洛+阿司匹林。比較三組患者心血管不良事件的發(fā)生情況。結(jié)果 三組均未發(fā)生內(nèi)出血性事件， 均未出現(xiàn)急性心肌梗死、急性心力衰竭（心衰）發(fā)作、死亡事件。對照組發(fā)生心血管不良事件2例（9.09%）， 均為心絞痛發(fā)作， 觀察組心絞痛復(fù)發(fā)6例（17.65%）。治療組心絞痛發(fā)作1例（7.14%）。觀察組心血管不良事件發(fā)生率顯著高于對照組和治療組（P<0.05）。經(jīng)住院強(qiáng)化抗血小板、抗凝、輔助活血化瘀等治療措施后均可好轉(zhuǎn)。結(jié)論 急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛雙聯(lián)抗血小板治療中使用替格瑞洛可以解決氯吡格雷抵抗問題， 臨床療效可靠。

【關(guān)鍵詞】 氯吡格雷；阿司匹林；替格瑞洛

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.20.093

冠心病是我國高發(fā)心血管疾病， 而急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛是重要的冠心病類型， 發(fā)病率相對較高， 為當(dāng)前臨床研究重點(diǎn)。支架植入術(shù)是治療急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛的重要療法， 但是術(shù)后傳統(tǒng)雙抗治療——阿司匹林+氯吡格雷易導(dǎo)致抗血小板藥物抵抗問題， 迫切需要解決[1]。為此， 本次研究選擇在本院行支架植入術(shù)收治的70例急性心急梗死或不穩(wěn)定型心絞痛患者作為研究對象， 探討替格瑞洛替代氯吡格雷改善抵抗的效果， 旨在優(yōu)化傳統(tǒng)雙抗療法， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2015年1～10月在本院行支架植入術(shù)收治的70例急性心急梗死或不穩(wěn)定型心絞痛患者作為研究對象， 且均接受冠脈造影及支架植入術(shù)。患者均先采用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療， 術(shù)后1～3 d內(nèi)采用DNA檢測， 檢測對抗血小板藥物的抗藥性， 其中結(jié)果為對氯吡格雷不抵抗、可能抵抗者為對照組（22例）；結(jié)果為抵抗但可增加氯吡格雷劑量者為觀察組（34例）；結(jié)果為對氯吡格雷嚴(yán)重抵抗或極嚴(yán)重抵抗者作為治療組（14例）。觀察組男20例， 女14例， 年齡44～79歲， 平均年齡（63.41±17.53）歲， 入組前服用氯吡格雷（2.35±0.22）d， 使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑（ACEI/ARB）3例、利尿劑4例， 血糖異常11例， 血脂22例， 血常規(guī)異常8例。對照組男11例， 女11例， 年齡43～85歲， 平均年齡（64.04±21.12）歲， 入組前服用氯吡格雷（2.31±0.19）d， 使用ACEI/ARB 5例、利尿劑4例， 血糖異常12例， 血脂24例， 血常規(guī)異常9例。治療組男8例， 女6例， 年齡43～82歲， 平均年齡（63.14±19.32）歲， 入組前服用氯吡格雷（2.33±0.25）d， 使用ACEI/ARB 2例、利尿劑 4例， 血糖異常 4例， 血脂 2例， 血常規(guī)異常 2例。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法

1. 2. 1 治療方法

1. 2. 1. 1 三組患者分組前療法 硫酸氫氯吡格雷片（商品名泰嘉， 深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司， 25 mg/片；部分患者使用“波立維” 75 mg/片）75 mg/次， 1次/d；阿司匹林腸溶片（商品名介寧， 山東新華制藥， 50 mg/片；部分患者使用阿司匹林腸溶緩釋片， 拜耳， 100 mg/片， 100 mg/d）。

1. 2. 1. 2 三組患者分組后療法 對照組繼續(xù)使用分組前療法；觀察組氯吡格雷加量服用， 改為75 mg， b.i.d.口服；治療組改為替格瑞洛+阿司匹林， 替格瑞洛（AstraZeneca AB， 瑞典進(jìn)口， 90 mg /片）90 mg/次， 2次/d， 阿司匹林治療同前。患者分組后， 降脂、降壓、降糖等常規(guī)治療不變， 以7 d為1個周期， 觀察4個周期。

1. 2. 2 DNA檢測方法 術(shù)后1～3 d內(nèi)， 抽取外周靜脈血， 進(jìn)行DNA檢測， 評估患者對氯吡格雷的抗藥性（淄博市中心醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心， 聯(lián)合基因生物醫(yī)藥有限公司）使用DNA檢測的方法， 繪制 NDA檢測報告， 根據(jù)《藥物代謝酶和藥物作用八點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南（試行）》評估兩組患者是否存在抗血小板藥物抵抗。

1. 3 觀察指標(biāo) 觀察三組患者4個周期后， 心血管不良事件（包括復(fù)發(fā)心絞痛、支架內(nèi)再狹窄、急性心肌梗死、急性心衰、死亡）及有無發(fā)生出血性事件。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組均未發(fā)生內(nèi)出血性事件， 均未出現(xiàn)急性心肌梗死、急性心衰發(fā)作、死亡事件。對照組發(fā)生心血管不良事件2例（9.09%）， 均為心絞痛發(fā)作， 觀察組心絞痛復(fù)發(fā)6例（17.65%）。治療組心絞痛發(fā)作1例（7.14%）。觀察組心血管不良事件發(fā)生率顯著高于對照組和治療組（P<0.05）。經(jīng)住院強(qiáng)化抗血小板、抗凝、輔助活血化瘀等治療措施后均可好轉(zhuǎn)。其中觀察組有2例心絞痛癥狀明顯， 復(fù)查冠脈造影， 可見支架內(nèi)再狹窄， 建議改為阿司匹林+替格瑞洛， 觀察3個月未再有明顯心絞痛癥狀發(fā)作。

3 討論

急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛藥物治療不理想者多及時采取冠脈造影術(shù)檢查， 明確診斷， 積極采取支架植入術(shù)或冠脈搭橋術(shù)， 而雙聯(lián)抗血小板藥物是支架植入術(shù)后常規(guī)療法， 以阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療為主[2]。但是， 雙聯(lián)抗血小板藥物較容易出現(xiàn)抵抗問題。

本研究對于部分存在氯吡格雷抵抗者換用替格瑞洛治療， 研究結(jié)果顯示， 三組患者均未出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗問題， 提示阿司匹林合并氯吡格雷或替格瑞洛的治療均安全， 而對心血管不良事件的監(jiān)測結(jié)果具有意義， 提示換用替格瑞洛可有效解決氯吡格雷的抵抗問題， 提示對氯吡格雷抵抗的患者換用替格瑞洛可能會有更大受益。替格瑞洛是新型的P2Y12受體拮抗劑， 與氯毗格雷相比， 其可以P2Y12受體呈可逆性結(jié)合， 因而無氯毗格雷反應(yīng)性（抵抗）， 故可以達(dá)到抗血小板的效果。本次研究中發(fā)現(xiàn)， 應(yīng)用替格瑞洛后， 患者不良事件的發(fā)生率顯著低于對照組和觀察組（P<0.05）， 可知其發(fā)揮了抑制血小板聚集， 改善血流流動效果的作用。本次研究對阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛對抵抗患者的治療作用進(jìn)行了研究， 結(jié)果顯示換用替格瑞洛后提高了抗血小板藥物治療效果， 提示對于氯吡格雷抵抗、嚴(yán)重抵抗、極嚴(yán)重抵抗者， 可換用替格瑞洛， 療效可靠。國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報道[3]顯示替格瑞洛安全性較高， 優(yōu)于氯吡格雷， 但本次研究發(fā)現(xiàn)兩組患者內(nèi)出血性事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 與文獻(xiàn)研究存在差異， 提示仍需進(jìn)一步強(qiáng)化藥物不良反應(yīng)監(jiān)測[4]。此次研究病例數(shù)量偏少， 隨訪時間尚短， 還將進(jìn)一步延長隨訪時間， 進(jìn)一步評估替格瑞洛的療效。

綜上所述， 急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛雙聯(lián)抗血小板治療中使用替格瑞洛， 可以解決氯吡格雷抵抗問題， 可用于優(yōu)化雙抗傳統(tǒng)治療方案， 臨床療效可靠。目前， 氯吡格雷與阿司匹林仍是抗血小板治療的主要方案， 替格瑞洛仍存在一定爭議， 為進(jìn)一步明確替格瑞洛的藥理作用， 應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行大樣本試驗(yàn)， 并排除雙聯(lián)藥物抵抗的影響因素。

參考文獻(xiàn)

[1] 郭云飛， 吳永健， 肖文琦， 等. 氯吡格雷抵抗患者應(yīng)用替格瑞洛臨床療效. 臨床薈萃， 2015（1）：1-5.

[2] 李江， 劉文嫻， 趙一楠， 等. 替格瑞洛在治療氯吡格雷抵抗患者時血小板聚集率分析. 中國全科醫(yī)學(xué)， 2014（19）：2231-2234.

[3] 劉然， 師樹田， 索旻， 等. 對氯吡格雷低反應(yīng)患者換用替格瑞洛后的有效性與安全性評價. 中國介入心臟病學(xué)雜志， 2014， 22（1）：12-17.

[4] 王學(xué)忠， 龔曉璇， 朱甜甜， 等. 聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治療對非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)后患者阿司匹林抵抗的影響. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報， 2013， 35（5）：495-502.

[收稿日期：2016-04-19]