毛細支氣管炎與支氣管哮喘的相關性研究

劉士霞　劉燕春　楊繼宏

[摘 要] 目的：分析毛細支氣管炎與支氣管哮喘的相關性，探討兩種疾病的診治原則。方法：選取我院2013年1月—2016年1月收治的124例毛細支氣管炎患兒，納入毛支組，并選取同期120例支氣管哮喘患兒與100名健康兒童，分別納入哮喘組、對照組，比較各組受試兒童細胞免疫指標及炎性因子水平、支氣管哮喘激發試驗結果。結果：毛支組Th1顯著低于哮喘組和對照組，其Treg顯著高于哮喘組和對照組；哮喘組Th1、Treg顯著低于對照組，其Th2、Th17顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。毛支組、哮喘組IL-4、IL-17均顯著高于對照組，毛支組、哮喘組IL-10、TGF-β、IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17、TGF-β/IL-17均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），毛支組、哮喘組患兒血清炎性因子水平組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。毛支組支氣管激發試驗陽性率顯著低于哮喘組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：毛細支氣管炎與支氣管哮喘患兒均存在細胞免疫、炎性因子失衡狀態，并一致表現為Th1降低，可能是兩種疾病共同的發病機制，通過誘導Th1分化、控制炎性反應有望降低毛細支氣管炎轉化為支氣管哮喘風險。

[關鍵詞] 毛細支氣管炎；支氣管哮喘；相關性；細胞因子；T淋巴細胞

中圖分類號：R562 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2016）03-060-03

DOI：10.11876/mimt201603022

毛細支氣管炎是由呼吸道合胞病毒（Respiratory virus，RSV）感染引發的下呼吸道疾病，以發作性憋喘、肺部哮鳴音為主要臨床表現；支氣管哮喘屬慢性呼吸道非特異性炎性反應，其癥狀特點與毛細支氣管炎相似度較高[1]。研究表明，正常兒童支氣管哮喘發病率約為10%，而毛細支氣管炎患兒支氣管哮喘發病率則高達30%以上[2]，故有學者認為病毒感染所致毛細支氣管炎為支氣管哮喘發生、發展的危險因素[3]。明確毛細支氣管炎與支氣管哮喘的相關性，可以早期預測支氣管哮喘發生風險，并預測患兒治療轉歸。為此，本研究選取我院2013年1月—2016年1月收治的124例毛細支氣管炎患兒、120例支氣管哮喘患兒與100名健康兒童，進行了前瞻性對照分析如下。

1 一般資料

毛支組患兒均為首次喘息發作，參照第七版《實用兒科學》確診毛細支氣管炎，RSV陽性[4]；胸片檢查可見肺過度通氣及間質改變。

哮喘組患兒均參照2003年版《兒童支氣管哮喘防治常規（試行）》確診支氣管哮喘[5]，發病至就診時間≤2 d。

健康對照組選取標準為1）無過敏性疾病或其他慢性疾病史；2）無家族過敏及哮喘史；3）入組前2周內無感染、服藥史。

各組均排除入組前1年內有脫敏治療史或入組前2個月內有激素使用史，合并先天性心臟病、心肺發育不全、免疫缺陷、支氣管異物、原發性結核、先天性支氣管發育不良、胃食管反流病患兒。

毛支組男52例，女72例，性別比例0.72∶1，年齡7個月～5歲，平均（1.61±0.54）歲；哮喘組男51例，女69例，性別比例0.74∶1，年齡8個月～5歲，平均（1.59±0.48）歲；對照組男42例，女58例，性別比例0.72∶1，年齡7個月～5歲，平均（1.58±0.50）歲。各組受試兒童性別比例、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本臨床研究經我院醫學倫理委員會批準同意，受試兒童監護人均知情同意并簽署書面協議。

2 研究方法

2.1 標本采集

抽取受試兒童入組次日空腹靜脈血3 mL，置于EDTA抗凝管中，以4000 r/min離心15 min（離心半徑12 cm），棄沉淀，留取上清置于EP管內，-70℃保存，統一檢測。

2.2 檢測指標及檢測方法

應用流式細胞術（FCM）檢測受試兒童血清Th1、Th2、Th17及Treg。

采用酶聯免疫吸附法（ELISA），檢測受試兒童血清干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）、IL-10、IL-17、轉化生長因子-β（TGF-β），檢測試劑盒均購自美國R&D公司。

參照文獻標準實施運動激發試驗、超聲霧化蒸餾水激發試驗、組織胺激發試驗[6-7]，比較毛支組、哮喘組患兒支氣管激發試驗陽性率。

3 統計學分析

所有數據采用SPSS18.0進行分析，檢測指標以（x±s）表示，采用t檢驗或Wilconx秩和檢驗，以P<0.05為有統計學意義。

4 結果

4.1 細胞免疫

毛支組Th1顯著低于哮喘組和對照組，其Treg顯著高于哮喘組和對照組；哮喘組Th1、Treg顯著低于對照組，其Th2、Th17顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 各組受試兒童細胞免疫檢測結果比較（x±s，%）

指標 毛支組（n=124） 哮喘組（n=120） 對照組（n=100）

Th1 10.58±3.35# 14.34±4.66*# 19.63±10.85

Th2 1.96±0.44 2.50±1.88# 1.83±2.04

Th17 0.84±0.71 1.06±0.55*# 0.60±0.43

Treg 8.71±2.74# 3.72±2.55*# 5.52±1.53

注：與毛支組比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

4.2 炎性因子

毛支組、哮喘組IL-4、IL-17均顯著高于對照組，2組的IL-10、TGF-β、IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17、TGF-β/IL-17均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），毛支組、哮喘組患兒血清炎性因子水平組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 各組受試兒童炎性因子檢測結果比較（x±s）

指標 毛支組（n=124） 哮喘組（n=120） 對照組（n=100）

IFN-γ（pg/mL） 320.25±70.74 315.71±142.46 399.57±92.96

IL-4（pg/mL） 50.52±13.08 54.17±10.89 30.35±10.62*

IL-10（pg/mL） 89.71±9.96 83.25±10.60 125.28±18.71*

IL-17（pg/mL） 78.05±18.81 82.03±24.71 55.90±18.62*

TGF-β（pg/mL） 1024.25±355.71 876.03±352.50 2140.71±483.62*

IFN-γ/IL-4 6.62±1.90 6.65±2.35 9.71±1.47*

IL-10/IL-17 1.23±0.31 1.10±0.35 1.96±0.47*

TGF-β/IL-17 7.50

（4.68～13.01） 5.60

（3.11～12.50） 11.13

（9.42～16.69） *

注：與毛支組比較，*P<0.05

4.3 支氣管激發試驗

毛支組支氣管激發試驗陽性率4.84%顯著低于48.33%，蒸餾水激發試驗和組織胺激發試驗陽性率均為0，顯著低于哮喘組的90.83%和97.50%，差異均有統計學意義（P<0.05）。

5 討論

RSV感染引發的毛細支氣管炎是嬰幼兒常見的下呼吸道疾病，病毒可侵犯直徑為75～300 μm的細支氣管，導致毛細支氣管上皮細胞發生壞死、脫落等病理改變，并伴有周圍淋巴細胞浸潤、腺體增生與黏液分泌增多，上述改變導致的毛細支氣管狹窄、堵塞是引發肺氣腫、肺不張的主要原因[8]。反復毛細支氣管炎的發生可促進氣道高反應甚至氣道重塑的發生，故多數學者均認為毛細支氣管炎與支氣管哮喘具有密切關聯[9]。作為兒童時期最常見的氣道高反應性疾病，目前全球范圍內支氣管患兒數量高達1.6億，該病不僅會影響兒童生長發育，還可導致其成年后慢性肺疾病發生的潛在風險上升[10]。

在細胞免疫的分析中，可以發現，毛細支氣管炎與支氣管哮喘患兒均存在相同的Th1降低趨勢，且毛支組患兒降低更為明顯，但其Th1/Th2比值接近，說明兩種疾病發作期可能存在相似的Th1/Th2細胞比值失衡狀態，這一狀態也可能是導致兩種疾病癥狀相仿的原因之一[11]。姚圣連等[12]指出，毛細支氣管炎、支氣管哮喘患兒單個細胞Th1和Th2細胞亞群呈現復雜的多向變化。Th17主要分泌IL-17A、IL-17F等細胞因子，其中，IL-17A有著較強的致炎作用與中性粒細胞趨化作用，本研究結果示，兩組患兒Th17表達水平均顯著高于正常組，其IL-17變化趨勢與Th17一致，提示Th17在毛細支氣管炎、支氣管哮喘的發病過程中扮演了重要角色[13]。但也有學者認為，IL-17水平主要受支氣管哮喘病情嚴重度影響，與氣道中性粒細胞浸潤無明顯關聯。激素治療能夠有效控制IL-17介導的炎癥反應，對毛細支氣管炎、支氣管哮喘患兒臨床癥狀的改善具有積極意義[14-15]。因此，關于Th17與兩種疾病的關系仍有待進一步深入研究。多數研究認為，Treg細胞主要在病毒感染中發揮免疫調節作用[16]。筆者認為，毛細支氣管炎與支氣管哮喘存在一致的Th1/Th2細胞比值下降失衡趨勢，這可能是導致毛細支氣管炎演變為支氣管哮喘的主要原因。

毛細支氣管炎患兒與支氣管哮喘患兒不僅存在細胞免疫平衡失調，還存在一致的IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17、TGF-β/IL-17平衡失調狀態，并表現為抑炎因子IL-10、TGF-β的降低及促炎因子IL-17的升高，這表明，炎性因子水平的變化可能是兩種疾病共同的發病機制之一，如IL-10水平降低可導致嗜酸性粒細胞、肥大細胞等炎癥細胞釋放量增加，造成氣道反應性增強、易受過敏原影響；TGF-β降低時，其對IgE等生物活性介質釋放的抵抗作用減弱，進一步提高氣道炎性反應[17]，故哮喘組患兒支氣管激發試驗陽性率更高。Grigoras等[18]研究發現，炎性因子水平與細胞免疫應答亦存在密切關聯，兩類細胞的同時失衡可能在毛細支氣管炎、支氣管哮喘的發病及轉歸中發揮了重要作用。因此，針對上述兩類細胞行干預治療，有望促進患兒生存質量的改善，延緩或避免毛細支氣管炎向支氣管哮喘的演變過程。

綜上所述，毛細支氣管炎與支氣管哮喘不僅癥狀接近，其Th1/Th2細胞比值、炎性細胞因子變化亦存在一致性，針對兩種疾病發生機制的相似性與毛細支氣管炎向支氣管哮喘演變的機制實施預防性干預有望保證患兒預后質量、降低支氣管哮喘發生率。

參 考 文 獻

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