阿司匹林聯(lián)合硫酸氯吡格雷及阿托伐他汀對伴有腦血管狹窄的老年缺血性腦血管病患者的二級預(yù)防

左鳳同　董愛勤　劉　輝　吳慧君　蘇　娜　劉潔瓊

(滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北　滄州　061000)

阿司匹林聯(lián)合硫酸氯吡格雷及阿托伐他汀對伴有腦血管狹窄的老年缺血性腦血管病患者的二級預(yù)防

左鳳同董愛勤劉輝吳慧君1蘇娜2劉潔瓊

(滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北滄州061000)

〔摘要〕目的對阿司匹林聯(lián)合硫酸氯吡格雷及阿托伐他汀對伴有腦血管狹窄的老年缺血性腦血管病患者的二級預(yù)防進行研究。方法伴有腦血管狹窄的老年缺血性腦血管病患者130例隨機分為：對照組給予阿司匹林和阿托伐他汀鈣治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷治療。比較兩組腦卒中復(fù)發(fā)率、頸動脈內(nèi)膜中層厚度、血同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白及不良反應(yīng)。結(jié)果兩組治療后血同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白及頸動脈內(nèi)膜中層厚度均明顯降低，且觀察組效果更明顯；觀察組腦卒中復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(P<0.05)。兩組出血、惡心、腹脹、腹痛及肝腎功能異常等不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論阿司匹林聯(lián)合硫酸氯吡格雷及阿托伐他汀對伴有腦血管狹窄的老年缺血性腦血管病患者的短期二級預(yù)防有較好效果，且無明顯副作用發(fā)生。

〔關(guān)鍵詞〕阿司匹林；硫酸氯吡格雷；阿托伐他汀；缺血性腦血管病

缺血性腦血管病是體內(nèi)一條或多條血管病變導(dǎo)致的腦部缺血性疾病，具有反復(fù)發(fā)作的特點，且可能誘發(fā)腦卒中〔1,2〕。阿司匹林是臨床上治療缺血性腦血管疾病的常規(guī)性藥物，而阿托伐他汀是臨床上理想的增加血管舒張、降低血流黏度及血脂、穩(wěn)定粥樣斑塊、抗血小板凝聚的藥物，能夠起到血管疏通、穩(wěn)定斑塊的作用〔3〕。抗血小板聚集是防治缺血性腦卒中的重要措施之一。但臨床上某些患者對阿司匹林不能耐受或效果欠佳及血管內(nèi)支架成形術(shù)的廣泛應(yīng)用，使得阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥廣泛應(yīng)用于臨床，而研究認為隨著用藥時間延長其出血等副作用也相應(yīng)增加，尤其是老年患者〔4〕。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦動脈硬化患者腦血流中微栓子信號的存在是缺血性腦卒中發(fā)生、復(fù)發(fā)，尤其是早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素。有效和盡快穩(wěn)定斑塊、降低栓子脫落有利于預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生。阿托伐他汀是理想的能夠降低血脂、穩(wěn)定粥樣斑塊、抗血小板凝聚的藥物，能夠起到穩(wěn)定斑塊的作用〔3～5〕。本文對聯(lián)合阿司匹林、硫酸氯吡格雷及阿托伐他汀對伴有腦血管狹窄的老年缺血性腦血管病患者的二級預(yù)防進行研究。

1資料與方法

1.1一般資料我院伴有腦血管狹窄的130例老年缺血性腦血管病患者中男66例，女64例；年齡65～80歲，平均(73.5±6.4)歲。均符合全國第四屆腦血管病會議制定的腦梗死和腦缺血發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭頸CT血管造影(CTA)檢查發(fā)現(xiàn)單獨或合并存在頸內(nèi)動脈顱外段(ICA)、大腦中動脈(MCA)、椎動脈(VA)、基底動脈(BA)及大腦后動脈(PCA)中重度狹窄(狹窄率大于50%)，不適合支架植入治療或患者拒絕支架治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①大面積腦梗死或(和)出血性腦梗死；②風(fēng)濕性疾病或動脈炎所致的腦梗死；③心源性腦栓死；④不能耐受或有氯吡格雷、阿司匹林及他汀類藥物過敏；⑤活動性潰瘍或近期內(nèi)臟出血；⑥合并凝血功能障礙等血液系統(tǒng)疾病；⑦近期手術(shù)、創(chuàng)傷或計劃近期大手術(shù)；⑧嚴(yán)重全身性疾病(嚴(yán)重心肺、肝腎疾病或惡性腫瘤)；⑨嚴(yán)重影響藥物吸收的胃腸疾患或不能口服藥物者；⑩未能完成療程，無法判斷療效者。均自愿參加并簽署知情同意書。均隨訪6個月。

1.2分組與方法隨機分為兩組：根據(jù)自身危險因素不同給予相應(yīng)的降壓、降糖及戒煙等基礎(chǔ)治療，在此基礎(chǔ)上對照組給予阿司匹林(100 mg/d，1次/d)和阿托伐他汀鈣(20 mg/d，1次/d)治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷(75 mg/d，1次/d)治療。兩組性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病及吸煙等危險因素?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

1.3觀察指標(biāo)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率及頸動脈內(nèi)膜中層厚度，同時，抽取靜脈血3 000 r/min離心后取上清，測定血清中同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白濃度。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行單因素方差分析，χ2檢驗。

2結(jié)果

2.1兩組腦卒中復(fù)發(fā)率及頸動脈內(nèi)膜中層厚度對照組和觀察組經(jīng)藥物治療后頸動脈內(nèi)膜中層厚度均明顯降低，且與治療前差異顯著(P<0.05)。觀察組治療效果比對照組復(fù)發(fā)率更低(P<0.05)，見表1。

2.2阿司匹林聯(lián)合硫酸氯吡格雷及阿托伐他汀對伴有腦血管狹窄的老年缺血性腦血管病患者凝血功能效果對照組和觀察組經(jīng)藥物治療后凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間及纖維蛋白原水平明顯降低，且與治療前差異顯著(P<0.05)；觀察組治療效果比對照組(P<0.05)，見表2。

表1　兩組腦卒中患者復(fù)發(fā)率及頸動脈內(nèi)膜

與對照組比較：1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05；下表同

表2　對照組與觀察組凝血功能效果分析±s,n=65)

2.3兩組C反應(yīng)蛋白及同型半胱氨酸水平對照組和觀察組經(jīng)藥物治療后血清C反應(yīng)蛋白及同型半胱氨酸水平明顯降低，且與治療前有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，且觀察組降低幅度較對照組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3　兩組C反應(yīng)蛋白及同型半胱氨酸水平對比±s,n=65)

2.4兩組不良反應(yīng)對照組與觀察組惡心(5 vs 6例)、腹脹、腹痛(各7例)及消化道出血(2 vs 1例)、牙齦及顱內(nèi)出血(1 vs 2例)不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異。

3討論

伴有顱內(nèi)外血管狹窄的老年缺血性腦卒中患者具有臨床癥狀重，預(yù)后差、容易復(fù)發(fā)等特點，是缺血性腦血管病的高危人群〔5〕。缺血性腦血管病的發(fā)生與多種因素相關(guān)，如炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細胞凋亡等，且藥物干預(yù)在缺血性腦血管病的二級預(yù)防取得較好的效果〔6〕。阿司匹林通過不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶以阻斷凝血惡烷(TX)A2的生成達到抗血小板作用；氯吡格雷可以與血小板膜表面的二磷酸腺苷(ADP)受體結(jié)合，使纖維蛋白無法與血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集，氯吡格雷還能通過阻斷由ADP引起的血小板活化的增加，抑制其他激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集，兩藥有聯(lián)合用藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)，可增強抗血小板聚集效果。而阿托伐他汀是臨床上理想的增加血管舒張、降低血流黏度及血脂、穩(wěn)定粥樣斑塊、抗血小板凝聚的藥物，能夠起到血管疏通、穩(wěn)定斑塊的作用〔3〕。

關(guān)于阿托伐他汀在缺血性腦血管病患者二級預(yù)防中的安全性評價的研究中也發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能夠有效地對缺血性腦血管病進行二級預(yù)防，且應(yīng)用大劑量的阿托伐他汀無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，具有良好的安全性和耐受性〔7〕。同型半胱氨酸為蛋氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物，參與了多種腦血管疾病的發(fā)生及發(fā)展過程；C反應(yīng)蛋白在臨床上與多種腦血管病理過程相關(guān)，且可用來評價動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度。在缺血性腦血管病患者血脂和同型半胱氨酸水平及其臨床相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸水平是誘發(fā)患者發(fā)生缺血性腦血管病發(fā)作的危險因素，且對其進行定期監(jiān)測對預(yù)防和診斷腦血管病具有重要的意義〔8〕。

在對阿托伐他汀對缺血性腦血管病患者同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白及頸動脈內(nèi)中膜厚度的影響的研究中也發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀主要通過調(diào)節(jié)缺血性腦血管病患者的上述指標(biāo)發(fā)揮作用，且不良反應(yīng)無明顯變化〔9〕。C反應(yīng)蛋白也與腦血管疾病發(fā)生密切相關(guān)，且已有的證據(jù)顯示阿托伐他汀可以通過調(diào)節(jié)血清C反應(yīng)蛋白水平改善缺血性腦血管疾病〔10〕。本研究表明氯吡格雷、阿司匹林和阿托伐他汀可協(xié)同發(fā)揮其抗炎及穩(wěn)定斑塊等作用。氯吡格雷可增加伴有血管狹窄的老年缺血性腦血管病患者的二級預(yù)防效果，而未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但本研究病例數(shù)較少，且隨訪時間較短，有待大規(guī)模研究進一步證實。

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〔2014-11-17修回〕

(編輯苑云杰)

通訊作者：董愛勤(1967-)，女，碩士，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事缺血性腦血管病、癲癇研究。

〔中圖分類號〕R743.33

〔文獻標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2396-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.038

1滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)四科2滄州市和平醫(yī)院內(nèi)科

第一作者：左鳳同(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事缺血性腦血管病研究。