維吾爾族腎病綜合征患兒他克莫司全血谷濃度監測分析

李紅健，劉金巖，劉文麗，鮑　瑞，于魯海

新疆自治區人民醫院，烏魯木齊 830001

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*通信作者

維吾爾族腎病綜合征患兒他克莫司全血谷濃度監測分析

李紅健，劉金巖，劉文麗，鮑瑞，于魯海*

新疆自治區人民醫院，烏魯木齊 830001

[摘要]目的監測維吾爾族原發性腎病綜合征(PNS)患兒他克莫司全血谷濃度并分析相關臨床數據，以期為維吾爾族PNS患兒個體化應用他克莫司提供依據。方法對接受他克莫司治療的70例維吾爾族PNS患兒的血藥濃度、生化檢驗指標及合并用藥進行回顧性調查分析，探討他克莫司全血谷濃度與臨床療效的相關性，根據臨床療效分為完全緩解組(CR組)、部分緩解組(PR組)、未緩解組(NR組)。結果CR組劑量標準化谷濃度為(2.95±1.17)ng/mL/[mg/(kg·d)]、PR組劑量標準化谷濃度為(4.22±2.92)ng/mL/[mg/(kg·d)]、NR組劑量標準化谷濃度為(1.72±1.43)ng/mL/[mg/(kg·d)]，三組比較差異有統計學意義(P<0.05)，但三組給藥劑量差異無統計學意義(P>0.05)。他克莫司治療維吾爾族PNS患兒的緩解率為75.71%。結論他克莫司全血谷濃度與藥物劑量及相關藥物代謝基因相關，在全血谷濃度達5～10 ng/mL時，可達到滿意的治療效果。

[關鍵詞]他克莫司；原發性腎病綜合征；全血谷濃度；臨床療效

0引言

原發性腎病綜合征(Primary nephrotic syndrome，PNS)是兒童常見的腎小球疾病，臨床表現為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和不同程度的水腫，約占小兒時期腎病綜合征總數的90%[1]。他克莫司(FK506)是一種大環內酯類免疫抑制劑，目前已廣泛用于兒童PNS的治療。由于其治療窗窄，體內藥物濃度易受各種因素的影響(如藥物應用、藥物之間的相互作用、制劑等因素)而產生變化，影響患者的治療療效。有研究表明，維吾爾族與漢族患者他克莫司的日劑量與全血谷濃度有一定的差異性[2]。來我院就診的維吾爾族患兒眾多，有關維吾爾族PNS患兒給藥劑量與血藥濃度及臨床療效相關性的研究未見報道。因此，本試驗對在我院住院接受他克莫司治療的維吾爾族PNS患兒的全血谷濃度、生化檢驗指標及合并用藥進行回顧性調查分析，以期為維吾爾族PNS患兒個體化應用他克莫司提供依據。

1資料和方法

1.1臨床資料選取2012年12月至2014年12月在我院兒科住院的維吾爾族PNS患兒70例，其中男41例，女29例，年齡(11.22±4.22)歲，病程1～120個月。未行腎穿刺病理檢查25例，行腎穿刺病理檢查45例；膜性腎病22例，微小病變11例，增生性腎小球腎炎5例，局灶節段性腎小球硬化4例，系膜增生性腎炎3例。根據臨床療效分為完全緩解組(CR組)、部分緩解組(PR組)、未緩解組(NR組)。

1.2納入標準臨床診斷為腎病綜合征、年齡<18歲的患兒；患兒在出院前接受FK506治療(劑量0.05～1.00 mg/kg)，且治療濃度達穩態(至少5 d)后，在出院前1～3 d清晨給藥前采血于肝素抗凝采血管內。采用酶增強免疫分析法(美國雅培公司I1000生化儀及相關配套試劑)測定全血谷濃度。每次檢測隨行的高(11.4～17.7 ng/mL)、中(6.75～10.3 ng/mL)、低(3.41～5.55 ng/mL)質控均在允許的范圍內。具有FK506全血谷濃度監測數據及當日實驗室生化檢查結果的患兒均可納入本試驗。

1.3診斷標準所有PNS患兒均符合2000年中華醫學會兒科分會腎臟病學組制定的《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》原發性PNS的診斷標準[3]。

1.4臨床指標記錄患兒出院時尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血漿白蛋白(Alb)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、凝血酶原時間(PT)、血漿纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體等相關生化指標；記錄患兒水腫消退情況。

1.5療效判定標準根據患兒出院時病歷中記錄情況，按照臨床評價標準進行臨床療效評價。臨床評價標準[1]：完全緩解(CR)：臨床癥狀與體征消失，尿常規、尿蛋白轉陰(-)，血清白蛋白、膽固醇、血脂水平等指標正常；部分緩解(PR)：臨床癥狀與體征減輕，血清白蛋白、膽固醇、血脂水平等指標均明顯改善，尿常規、尿蛋白陽性<(+++)；未緩解(NR)：臨床癥狀與體征存在，尿常規、尿蛋白≥(+++)。

2結果

2.1患兒一般資料及生化指標比較70例維吾爾族PNS患兒納入研究，收集記錄患兒出院時的相關生化指標進行單因素方差分析，結果見表1。70例患兒根據臨床療效分為完全緩解組(CR組)20例、部分緩解組(PR組)33例、未緩解組(NR組)17例，緩解率為75.71%(53/70)。三組總蛋白、白蛋白、24 h尿蛋白定量比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表1　維吾爾族PNS患兒臨床資料及生化指標比較

2.2FK506的劑量標準化谷濃度與療效的相關性對不同臨床療效患兒的劑量標準化谷濃度進行比較，NR組平均劑量標準化谷濃度明顯比CR組、PR組偏低，三組比較差異有統計學意義(P<0.05)，但給藥劑量三組間差異無統計學意義(P>0.05)。FK506的給藥劑量與全血谷濃度未呈現相關性(r=0.021，P>0.05)，FK506的給藥劑量與劑量標準化谷濃度呈負相關(r=-0.350，P<0.05)。見表2。

表2　維吾爾族PNS患兒他克莫司日劑量與全血谷濃度

2.3不良反應在本次回顧性調查中，70例維吾爾族PNS患兒未見相關藥物不良反應。

2.4合并用藥情況70例維吾爾族PNS患兒均有合并用藥。按用藥頻次由高到低排列依次是甾體激素如醋酸潑尼松、甲潑尼龍(70次)，抗高血壓藥如卡托普利、福辛普利鈉、氨氯地平、硝苯地平(58次)，補鈣制劑如碳酸鈣、阿爾法骨化醇(70次)，抗凝藥如雙嘧達莫(36次)，降脂藥如辛伐他汀、普伐他汀(23次)。

3討論

FK506是一種被推薦用于治療兒童PNS的強效免疫抑制藥,FK506的療效、不良反應與用藥劑量有一定的相關性，在藥物代謝動力學、藥物效應動力學上又存在明顯的個體差異。有文獻報道，漢族PNS患者FK506的服藥劑量與全血谷濃度呈正相關[4]；CYP3A5不同基因型PNS患者他克莫司血濃度與劑量比值(C/D)差異有統計學意義(P<0.05)，CYP3A5*1/*1型和CYP3A5*1/*3型患者需要比CYP3A5*3/*3型患者服用更高劑量的他克莫司才能達到相同的血藥濃度[5]。本研究結果顯示，維吾爾族PNS患兒FK506的服藥劑量與全血谷濃度不呈相關性，但CR組、PR組、NR組在全血谷濃度和劑量標準化谷濃度(C/D)等指標上差異存在統計學意義(P<0.05)，與上述文獻報道的結果不盡相同，考慮可能與FK506在維吾爾族PNS患兒體內代謝復雜、個體差異大有關。有文獻報道，參與FK506代謝的主要是CYP3A4和CYP3A5，CYP3A5*3突變發生頻率在不同種族間有所不同[6]。Roy等[7]報道，中國人CYP3A5*3的發生頻率為71%～76%，非洲黑人CYP3A5*1的發生頻率為55%，高加索人為10%～40%，亞洲人為33%[8]。種族間或個體間的基因多態性可能導致不同個體服用相同劑量的FK506后，藥物濃度差異較大，但有關維吾爾族PNS患兒基因多態性與FK506全血谷濃度及劑量之間的關系還未見相關報道，還有待進一步的研究。

指南推薦FK506治療腎病綜合征的全血谷濃度范圍為5～10 ng/mL，本文FK506治療70例維吾爾族PNS患兒的緩解率為75.71%，與國內有關文獻報道的結果相近[4]，CR組、PR組的全血谷濃度與NR組差異均有統計學意義(P<0.05)，CR組、PR組的全血谷濃度范圍均在5 ng/mL以上，NR組血藥濃度明顯比CR組、PR組偏低，FK506血藥濃度偏低可能是NR組臨床療效不佳的主要因素之一。

文獻報道，FK506可與近150種(類)藥物發生相互作用[9]，主要經CYP3A4/5酶代謝的藥物都會影響FK506的代謝。PNS患兒治療合并用藥較多，尤其要注意FK506與其他藥物的相互作用問題，因此，在治療時要特別關注。本次調查中發現，有2例患兒由于合并高血壓，服用FK506同時服用氨氯地平，FK506給藥劑量均為0.11 ng/(mL·mg)，全血谷濃度為15.2 ng/mL和14.8 ng/mL。氨氯地平作為CYP3A和P-gp的底物，競爭性抑制FK506代謝而降低FK506的清除率，導致濃度明顯增加[10]。因此，臨床上FK506與鈣拮抗劑合用時，需要根據FK506的濃度來調整FK506的用量，以期實現安全、有效的治療。

在本次調查中，未發現患兒服用FK506后出現任何不良反應的記錄，有文獻報道，高FK506全血谷濃度的患者中發生藥物不良反應的人數較多，常見不良反應主要表現為高血壓、糖尿病、胃腸道反應、多毛癥及牙齦增生等，在發生的不良反應中除血糖升高需藥物控制外，其他類型不良反應經調整FK506劑量后癥狀消失[5]。因此，對于全血谷濃度較高的患兒，應做好用藥監測，注意觀察藥物不良反應發生的情況。

參考文獻：

[1]中華醫學會兒科分會腎臟病學組.兒童常見腎臟疾病診治循證指南(一):激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南(試行)[J].中華兒科雜志,2009,47(3):167-170.

[2]阿不都克依木·扎依提,迪麗達爾·克依木,米娜瓦爾·哈帕爾.維吾爾族與漢族腎移植術后患者他克莫司全血谷濃度的對比分析[J].中國臨床藥學雜志,2011,20(6):336-339.

[3]中華醫學會兒科分會腎臟病學組.小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療[J].中華兒科雜志,2001,39(12):746-747.

[4]蘭順,葉冬梅,莫廣艷.他克莫司血藥濃度與腎病綜合征的臨床療效相關性研究[J].中國現代應用藥學,2013,30(8):896-900.

[5]葉冬梅,劉曉霞,蘭順,等.CYP3A5基因型對腎病綜合征患者他克莫司血藥濃度與劑量比的影響[J].中國醫院藥學雜志,2014,34(24):2139-2143.

[6]歐陽萌,辛華雯.他克莫司的藥物基因組學研究進展[J].中國藥師,2013,16(12):1785-1787.

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[9]袁梅,張弋.中藥成分與常見食物對他克莫司血藥濃度的影響[J].藥品評價,2013,10(16):20-24.

[10]周亞男,楊夢,左笑叢.鈣拮抗劑與他克莫司的藥物相互作用[J].中國藥學雜志,2013,48(2):81-84.

Monitoring the blood trough concentration of tacrolimus in the treatment of Uygur children with nephrotic syndrome

LI Hong-jian,LIU Jin-yan,LIU Wen-li,BAO Rui,YU Lu-hai*

(Xinjiang Autonomous People′s Hospital,Urumqi 830001,China)

[Abstract]ObjectiveTo monitor the tacrolimus blood concentration in the treatment of Uygur children with nephrotic syndrome and to analyze the related clinical data in order to provide evidence for individualized application of tacrolimus in PNS patients.MethodsThe blood drug concentration,biochemical indexes and combined medication of 70 patients with PNS were retrospectively analyzed,and the relationship between tacrolimus blood concentration and clinical efficacy was evaluated.According to the clinical curative effect,patients were divided into complete remission group (group CR),partial remission group (group PR),and no remission group (group NR).ResultsThe dose normalized trough concentration of group CR,group PR and group NR was (2.95±1.17)ng/mL/[mg/(kg·d)],(4.22±2.92)ng/mL/[mg/(kg·d)]and(1.72±1.43)ng/mL/[mg/(kg·d)]respectively,there being significant difference among the three groups(P<0.05)，but there was no significant difference on dose among the three groups(P>0.05).The remission rate was 75.71%.ConclusionThe blood concentration of tacrolimus in the treatment of nephrotic syndrome is correlated to the dose of tacrolimus and genetic polymorphism,and it can achieve satisfactory therapeutic efficacy on nephrotic syndrome patients in the range of 5～10 ng/mL of tacrolimus blood concentration.

Key words：Tacrolimus;Primary nephrotic syndrome;Trough concentration;Clinical efficacy

收稿日期：2015-05-08

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604023