慢性腎臟病患兒抗菌藥物劑量調(diào)整方案分析

趙一鳴，王曉玲*，陳　植，劉小榮，俞　蕾

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院a.藥學(xué)部，b.腎內(nèi)科，北京 100045；2.新疆烏魯木齊第一人民醫(yī)院兒童醫(yī)院心腎科，烏魯木齊 830002

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·臨床藥學(xué)·

慢性腎臟病患兒抗菌藥物劑量調(diào)整方案分析

趙一鳴1a，王曉玲1a*，陳植1b，劉小榮1b，俞蕾2

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院a.藥學(xué)部，b.腎內(nèi)科，北京 100045；2.新疆烏魯木齊第一人民醫(yī)院兒童醫(yī)院心腎科，烏魯木齊 830002

[摘要]目的探討慢性腎臟病患兒應(yīng)用抗菌藥物的腎功能不全劑量調(diào)整指南。方法比較頭孢呋辛、甲硝唑、頭孢哌酮舒巴坦和復(fù)方磺胺甲噁唑在3種劑量調(diào)整指南(德國烏爾姆大學(xué)腎衰竭劑量調(diào)整表格、《熱病》附表、透析患者劑量調(diào)整表)和英國兒童處方集中劑量調(diào)整方法，并結(jié)合實例進行分析。結(jié)果3種指南均針對成人設(shè)計。結(jié)論腎功能不全劑量調(diào)整指南在應(yīng)用于兒童時，需要結(jié)合臨床療效進行調(diào)整。

[關(guān)鍵詞]腎功能不全；劑量調(diào)整；指南；處方集；兒童

0引言

腎臟是藥物代謝的主要器官，約1/2的藥物及代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄，腎功能不全患兒藥物容易在體內(nèi)蓄積，約30%的不良反應(yīng)會引起腎臟損害[1]。兒童處于生長發(fā)育期，身體各個器官組織發(fā)育尚未成熟，對藥物的反應(yīng)更加敏感。腎損傷的患兒需要根據(jù)損傷程度依據(jù)指南調(diào)整劑量。筆者選擇4種臨床常用抗菌藥物，比較指南和處方集中劑量調(diào)整內(nèi)容，旨在提高腎功能不全患兒用藥的安全性和有效性。

1資料與方法

選取北京兒童醫(yī)院代表性抗菌藥物-頭孢呋辛、甲硝唑、頭孢哌酮/舒巴坦及復(fù)方磺胺甲噁唑。頭孢呋辛為上呼吸道感染首選藥物，嚴重感染選擇頭孢哌酮/舒巴坦，如遇厭氧菌，加用甲硝唑。對于長期應(yīng)用免疫抑制劑容易誘發(fā)真菌感染的患兒給予復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防卡氏肺孢子菌感染。臨床常用書籍中涉及的指南，包括德國烏爾姆大學(xué)腎衰竭劑量調(diào)整表格[2]、《熱病》附表[3]、透析患者劑量調(diào)整[4]，以及處方集《BNF for children》[5]。整理指南及處方集中關(guān)于3種抗菌藥物的劑量調(diào)整信息。

2結(jié)果

2.1劑量調(diào)整表德國烏爾姆大學(xué)腎功能受損患者劑量調(diào)整、熱病腎功能受損患者劑量調(diào)整和腎衰竭患者劑量調(diào)整均為針對成人腎小球濾過率(Glomerular filtration rate，GFR)制定的指南。比較在不同的指南/處方集中抗菌藥物調(diào)整情況。見表1～表4。

表1　德國烏爾姆大學(xué)腎功能受損患者劑量調(diào)整

注：%為單次常規(guī)量的百分比(下同)

表2　熱病腎功能受損患者劑量調(diào)整

注：D為減少給藥劑量，I為延長給藥間隔(下同)

表3　腎衰竭患者劑量調(diào)整

表4　英國兒童處方集-腎功能不全患兒劑量調(diào)整

2.2舉例

2.2.1例1患兒，女，10歲。因“確診溶血尿毒綜合征5個月，咳嗽10 d，腹痛6 d”入院，診斷為溶血尿毒綜合征，慢性腎功能不全，上呼吸道感染，心功能不全。患兒體重29.5 kg，身高140 cm，根據(jù)Schwartz′s[6]公式，GFR 15.2 mL/(min·1.73 m2)。

患兒咳嗽、胸悶，血象基本正常，不考慮細菌感染。醫(yī)師認為患兒長期服用激素導(dǎo)致抵抗力下降，CT提示肺內(nèi)病變，不能除外真菌、卡氏肺孢子菌感染，加用復(fù)方磺胺甲噁唑片經(jīng)驗治療卡肺。d1～d9給予復(fù)方磺胺甲噁唑片0.48 g，q12 h。

輔助檢查：血常規(guī) d1 WBC 8.9×109/L，N 66%，CRP<8 mg/L；d5 WBC 5.9×109/L，N 84%，CRP<8 mg/L。d3 CT提示右肺中葉少量肺炎肺膿腫，右側(cè)少量胸腔積液。d9 G、GM試驗陰性。

病例分析：表1～表3調(diào)整方法不同。醫(yī)生咨詢藥師如何調(diào)整劑量，磺胺類屬于時間依賴型抗菌藥物，減少給藥劑量較為合適。按照表2的減劑量方法，GFR 10～50 mL/min給予半量。說明書兒童劑量按照TMP 4～6 mg/kg q12 h給予，半量后為0.48 g，q12h。

2.2.2例2患兒，女，8歲。因“發(fā)現(xiàn)肉眼血尿6 d”入院，診斷為IgA腎病，支氣管肺炎。患兒體重21 kg，身高126 cm。根據(jù)Schwartz′s[6]公式，GFR 11.9 mL/(min·1.73 m2)。

在院期間，抗菌藥物使用情況：d1～d3給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉0.8 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，qd；d4～d7給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉1 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，qd。

輔助檢查：血常規(guī)：d1 WBC 11.64×109/L，N% 68%，CRP 52 mg/L；d2 WBC 12.21×109/L，N% 71.7%，CRP 50 mg/L；d5 WBC 6.24×109/L，N% 47.5%，CRP<8 mg/L。

病例分析：患兒所用抗菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦屬于復(fù)方制劑，按40 mg/(kg·次)給藥。其中頭孢哌酮經(jīng)肝腎排泄，腎損傷不需調(diào)整劑量。舒巴坦經(jīng)過腎臟排泄，當(dāng)肌酐清除<30 mL/min時清除減少，需要減量。表1～表3均為減少頻次，頭孢哌酮/舒巴坦由腎功能正常時2次/d給藥減量為1次/d給藥，故選擇表3調(diào)整方案，并在透析后給予單次劑量。給藥3 d后評估療效：患兒體溫仍較高，最高可達38.7 ℃，血象較給藥前未見明顯好轉(zhuǎn)。加大劑量至50 mg/(kg·d)后，體溫、血象逐漸正常，連續(xù)使用到第7天停藥。

3討論

3.1腎功能不全對藥物代謝動力學(xué)的影響2015年1-6月我院腎內(nèi)科收治患兒1 137例，慢性腎臟病患兒約占7%。大部分來我院診治的患兒腎功能已達中重度損害，需要血液凈化治療。藥物使用劑量根據(jù)腎小球濾過率進行調(diào)整。對于此類患兒，應(yīng)合理使用藥物，減少藥源性腎損害。

腎損傷患兒內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，白蛋白大量丟失導(dǎo)致藥物分布的改變，蛋白結(jié)合率下降，游離藥物濃度增高。另一方面，由于液體超負荷，水溶性藥物分布容積增大，組織結(jié)合率增加，導(dǎo)致藥物清除減慢。藥物代謝產(chǎn)物的蓄積可能干擾藥物本身與蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致藥物蛋白結(jié)合率的進一步下降，因此，較低的血藥濃度就能達到療效[7]。另外，腎功能衰竭時，腎組織存在的氧化酶，諸如酸化和乙酰化這些Ⅱ相結(jié)合反應(yīng)也會受損[8]，最后都會影響到藥物的半衰期。主要經(jīng)過腎臟排泄的藥物，藥物半衰期延長。經(jīng)非腎臟途徑排泄的藥物，由于肝臟P450酶的代償作用，可能無輕到中度的腎功能損害或僅有輕微藥代動力學(xué)的改變。

3.2劑量調(diào)整原則部分醫(yī)生對指南的應(yīng)用存在疑慮，此時藥師可以從藥學(xué)角度推薦較為合理的方案。抗菌藥物劑量調(diào)整的目的是保證藥物的安全性和有效性。抗菌藥物的濃度與抗菌效果的關(guān)系即量效關(guān)系與給藥方案的調(diào)整密切相關(guān)。量效關(guān)系即藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics，PK)與藥效動力學(xué)(Pharmacodynamics，PD)的關(guān)系，主要的評估指標(biāo)為最小抑菌濃度(Minimal inhibitory concentration，MIC)、抗菌后效應(yīng)等。

根據(jù)抗菌藥物PK和PD關(guān)系分為時間依賴型和濃度依賴型。抗菌藥物的治療方案主要依據(jù)其不同類型制定。時間依賴型藥物只有當(dāng)給藥間隔大于最低抑菌濃度(T>MIC)占給藥間隔時間的比例超過40%時，才能達到良好的細菌清除率，腎損傷患者減劑量時，建議減少單次劑量，保證達到MIC以上的有效作用時間。濃度依賴型的特點是峰濃度達到MIC的8～10倍或以上時，可獲得最大臨床療效，腎損患者減劑量時，建議延長給藥間隔，確保峰濃度達到的殺菌作用。

3.3各個指南比較1998年，F(xiàn)DA頒布了第1版指南[6]。本文列舉了3個成人指南，發(fā)現(xiàn)不同指南之間有些不一致的地方。這種差異可能來源于廠家的數(shù)據(jù)，藥物在2、3期臨床試驗中獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)，或是劑量/間隔調(diào)整的切分點，或是腎功能評估手段不同。但隨著科技水平提高，這種差異會逐漸縮小。

各個指標(biāo)的差異主要表現(xiàn)為：①GFR分期不同，表1按照GFR 100、30、5 mL/min分3期，其他指南按照GFR>50、10～50、<10 mL/min分期。根據(jù)臨床經(jīng)驗，GFR<5 mL/min時接近無尿，文獻稱之為功能性無尿[9]；而GFR 5～10 mL/min時，個別患兒尿量接近正常。尿量多少與藥物排泄有一定相關(guān)性，因此，按照GFR=5 mL/min較為合適，推薦選擇表1。②表1包括負荷劑量，表2和表3包含劑量調(diào)整方法。給予負荷劑量可使藥物首次給藥后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，抗菌藥物臨床療效和穩(wěn)態(tài)濃度密切相關(guān)。腎功能正常患者和腎損傷患者均可接受負荷劑量。有文獻報道，隨著藥物劑量的減少，臨床有可能會出現(xiàn)治療無效[10]，如例2所示，常規(guī)劑量不足以獲得滿意療效。這時應(yīng)該給予一個替代有效劑量，替代劑量為負荷劑量的1/2，給藥頻率為腎損傷后藥物的半衰期。頭孢呋辛在腎衰后半衰期從2 h延長至18 h，按照建議，GFR 30 mL/min的患兒，除了q12 h給藥外，還應(yīng)q18 h給予1次負荷劑量。考慮到給予替代劑量醫(yī)囑不好執(zhí)行，故加大劑量給予。③按照PK/PD模型，例如：甲硝唑?qū)儆跐舛纫蕾囆停糜谥委焻捬蹙腥尽Ｉ鲜鲋改现校?和表3均建議減少劑量，而表1建議延長間隔，表4無具體數(shù)據(jù)。建議采取表1延長間隔方法給藥。再如頭孢呋辛為β-內(nèi)酰胺類藥物，屬于時間依賴性抗菌藥，前3個指南均建議延長給藥間隔，表4顯示，在GFR<20 mL/min時減少劑量，較為合理，但缺少具體數(shù)據(jù)。同一個藥物在不同調(diào)整方法下的療效是否一致目前沒有報道。④通過表4可看出兒童處方集缺項較多，有“腎損傷減少劑量”指示，而沒有具體數(shù)據(jù)可參考。此為英國處方集內(nèi)容，我國情況更不容樂觀，兒科藥物信息嚴重缺乏，尤其是藥物代謝動力學(xué)部分。分析原因，多是受到倫理的限制，1期臨床數(shù)據(jù)基本來自于成人；國家尚無鼓勵政策，家長對兒童藥物臨床試驗認知度較差[11]等原因，造成了國內(nèi)外沒有關(guān)于兒童腎損傷劑量調(diào)整數(shù)據(jù)，更別提構(gòu)建指南。因此，只能借助成人指南調(diào)整劑量。

綜上所述，由于國內(nèi)外尚無兒童腎損傷劑量調(diào)整指南，只能以成人指南替代。與兒童處方集比較，指南中表格數(shù)據(jù)更為全面，應(yīng)用時先按公斤體重計算出兒童劑量，再根據(jù)成人指南進行相應(yīng)的劑量調(diào)整。兒童代謝過程、敏感性、藥理作用明顯區(qū)別于成人，在應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)一定偏差，需要根據(jù)臨床情況及時調(diào)整。

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Analysis of dosage adjustment of antibacterial agent for chronic kidney disease in pediatric patient

ZHAO Yi-min1a,WANG Xiao-lin1a*,CHEN Zhi1b,LIU Xiao-ron1b,YU Lei2

(1.a.Department of Pharmacy,b.Department of Nephrology,Beijing Children′s Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100045,China;2.Children′s Hospital of Urumqi,Urumqi 830002,China)

[Abstract]ObjectiveTo discuss the guideline of antibacterial dose adjustment for children with chronic kidney disease.MethodsThe dose adjustments of cefuroxime,metronidazole,cefoperazone/sulbactam and co-trimoxazole in three dose adjustment guidelines (including university ULM dose adjustment,Sanford guide to antimicrobial therapy,renal failure dose adjustment and BNF formulary) were compared and analyzed in combination with practical examples.ResultsThree guidelines were designed for adults.ConclusionThe guideline of renal insufficiency dose adjustment should be adjusted according to the therapeutic effect in the treatment for children.

Key words：Renal insufficiency;Dosage adjustment;Guideline;Formulary;Children

收稿日期：2015-09-23

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604028

基金課題：兒童用藥臨床綜合評價體系(WPCHN1408195，5.1，61775)

*通信作者