溫經(jīng)湯治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效及對機體免疫功能的影響

祝敏捷，孫蓮芳，楊　靜

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院閔行分院，上海 200241)

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溫經(jīng)湯治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效及對機體免疫功能的影響

祝敏捷，孫蓮芳，楊靜

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院閔行分院，上海 200241)

[摘要]目的觀察溫經(jīng)湯治療子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)的療效及對機體免疫功能的影響。方法將70例EMs患者隨機分為觀察組和對照組各35例。對照組給予米非司酮治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予溫經(jīng)湯口服。觀察2組治療后的療效，治療前后囊腫最大直徑、痛經(jīng)評分、痛經(jīng)時間、白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-4、IL-10、干擾素(INF)-γ、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞比例的變化。結(jié)果觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。2組治療前囊腫最大直徑、痛經(jīng)評分、痛經(jīng)時間、IL-2、IL-4、IL-10、INF-γ、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞比例比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后囊腫最大直徑、痛經(jīng)評分、痛經(jīng)時間、IL-4、IL-10、 CD4+和CD4+/CD8+均較治療前明顯降低(P均<0.05)，而IL-2、INF-γ、CD8+和NK水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)的改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。結(jié)論溫經(jīng)湯治療EMs的療效顯著，其機制可能與糾正Th1/Th2比例和T細(xì)胞亞群比例失衡有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]溫經(jīng)湯；子宮內(nèi)膜異位癥；米非司酮；免疫功能

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是婦科的常見病和多發(fā)病，患者多表現(xiàn)為下腹疼痛、性交痛，嚴(yán)重影響生育期婦女的健康和生活質(zhì)量[1]。免疫功能紊亂是EMs形成的重要機制，甚至有學(xué)者提出EMs是自身免疫性疾病[2]。現(xiàn)研究表明機體Th1/Th2比例失衡和T細(xì)胞亞群的比例失調(diào)是引起EMs發(fā)病的重要原因，且與EMs預(yù)后具有重要聯(lián)系[3]。溫經(jīng)湯治療EMs具有良好的療效，但其是否能夠糾正Th1/Th2比例失衡和T細(xì)胞亞群的比例失調(diào)仍不明確。故本研究觀察了溫經(jīng)湯治療EMs的療效及治療前后Th1型細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-2和干擾素-γ(IFN-γ)、Th2型細(xì)胞因子IL-4和IL-10及T細(xì)胞亞群的變化，旨在探討溫經(jīng)湯治療EMs的機制，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2012年1月—2014年12月在我院就診的EMs患者70例，均有痛經(jīng)且進行性加重的臨床表現(xiàn)，體檢時后穹隆或者附件區(qū)可觸及包塊，并有輕度的觸痛，B超檢查可發(fā)現(xiàn)EMs病灶。排除原發(fā)性痛經(jīng)如子宮腺肌癥和子宮肌瘤者，異位囊腫直徑超過5 cm者，具有過敏體質(zhì)、對治療藥物過敏者，治療前期間要求生育者，合并有心肝腎等重要臟器功能不全者，有肝炎和肺炎等急慢性感染者。將患者隨機分為2組：觀察組35例，年齡22～45(33.87±4.38)歲，病程0.5～9(3.17±1.56)年；對照組35例，年齡22～45(33.28±5.18)歲，病程0.5～9(3.21±1.19)年。2組年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組于月經(jīng)第1天開始口服米非司酮12.5 mg，每天1次，連續(xù)服用3個月。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上予以溫經(jīng)湯治療，組方：當(dāng)歸30 g，黨參和芍藥各15 g，桂心、川芎、炙甘草和丹皮各10 g，牛膝和莪術(shù)各12 g。腹痛劇烈者加蒲黃、五靈脂和水蛭；肝郁氣滯者加香附、枳殼；有炎癥和瘀血較重者加三棱、皂角刺、夏枯草、益母草。1劑/d，每次水煎2次，將藥汁濃縮至200mL，分早晚2次口服，連服3個月。

1.3觀察項目①2組入院時和治療后第10天，采集外周靜脈血約3 mL，注入不含抗凝劑的真空采血管，放置在室溫30 min后，采用離心機以3 500 r/min的速度離心，收集血清放置在-80 ℃的冰箱中待測。堿性磷酸酶-抗堿性磷酸酶橋聯(lián)酶染色法(APAAP法)測定T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值)；細(xì)胞活性測定法及單四唑(MTT)法分別測定自然殺傷(NK)細(xì)胞活性；采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)測定血清IL-2、IL-4、IL-10和INF-γ水平。②治療3個月后統(tǒng)計2組臨床療效，觀察治療前后囊腫最大直徑、痛經(jīng)評分、痛經(jīng)時間的變化。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn)痊愈：無腹痛癥狀，痛經(jīng)評分為0；顯效：治療后痛經(jīng)評分下降至治療前的1/2以下，痛經(jīng)程度明顯減輕；有效：痛經(jīng)評分較治療前明顯下降，為治療前的1/2～3/4，痛經(jīng)癥狀減輕，癥狀好轉(zhuǎn)；無效：腹痛評分無變化甚至增加。

2結(jié)果

2.12組治療前后IL-2、IL-4、IL-10和INF-γ水平比較2組治療前IL-2、IL-4、IL-10和INF-γ水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后IL-4和IL-10均較治療前明顯降低(P均<0.05)，IL-2和INF-γ水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組降低或者升高水平更為明顯(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞比例比較2組治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞比例比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后CD4+和CD4+/CD8+均較治療前明顯降低(P均<0.05)，而CD8+和NK細(xì)胞比例均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組降低或者升高水平更為明顯(P均<0.05)。見表2。

表1　2組治療前后IL-2、IL-4，IL-10和INF-γ水平比較

組別nIL-2治療前治療后tPINF-γ治療前治療后tP觀察組3575.43±13.72148.48±21.8316.7620.00035.74±18.3762.83±17.546.3100.000對照組3576.12±12.63123.26±18.4712.4640.00035.19±17.5451.72±15.674.1580.000t0.2195.2180.1282.795P0.8270.0000.8980.007

2.32組療效比較觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.42組治療前后囊腫最大直徑、痛經(jīng)評分和痛經(jīng)時間比較2組治療前囊腫最大直徑、痛經(jīng)評分和痛經(jīng)時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后囊腫最大直徑、痛經(jīng)評分和痛經(jīng)時間均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組降低更為明顯(P<0.05)。見表4。

3討論

EMs由于病因復(fù)雜，發(fā)病率高，病情一般進行性加重，患者常因疼痛難以忍受臥床不起，嚴(yán)重影響患者的生理和心理健康，降低了患者的生存質(zhì)量。EMs雖然為良性疾病，但具有種植、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性的生物學(xué)行為。由于該病病因和發(fā)病機制較為復(fù)雜，難以根治。

表2　2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞比例比較

組別nCD4+/CD8+治療前治療后tPNK細(xì)胞/%治療前治療后tP觀察組352.02±0.671.01±0.228.4730.0003.32±0.876.04±1.1810.9760.000對照組351.99±0.561.13±0.238.4040.0003.27±0.694.56±1.285.2480.000t0.2032.2310.2665.029P0.8400.0290.7910.000

表3　2組療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，2=4.590，P<0.05。

EMs在諸多發(fā)病機制中，免疫機制受到廣泛關(guān)注，其中細(xì)胞免疫在EMs發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，多種細(xì)胞因子參與并通過降低免疫系統(tǒng)對異位內(nèi)膜的免疫監(jiān)視、識別和破壞來幫助異位內(nèi)膜在腹腔中的種植和增生。細(xì)胞免疫是對抗外來

表4　2組治療前后囊腫最大直徑、痛經(jīng)評分和痛經(jīng)時間比較±s)

抗原入侵的主要機制，其中輔助T細(xì)胞是主要參與者，當(dāng)Th1和Th2之間的平衡被打破，并出現(xiàn)Th2偏移時，機體處于免疫抑制狀態(tài)，促進EMs的發(fā)生發(fā)展。有研究表明，EMs患者Th1細(xì)胞明顯受到抑制，故針對EMs的治療需要使Th1/Th2向Th1漂移才能達(dá)到治療作用[4]。INF-γ和IL-2是Th1型細(xì)胞因子，IL-4和IL-10是Th2型細(xì)胞因子。 INF-γ是Th1的分泌產(chǎn)物，能夠觸發(fā)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞等參與機體的免疫反應(yīng)。體外研究表明，高水平的INF-γ可促進正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡，而對異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞無明顯影響，因此異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞具有抵抗INF-γ誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的特性[5]。IL-2由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，能夠促進NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并誘導(dǎo)INF-γ細(xì)胞因子的產(chǎn)生，對EMs的發(fā)生發(fā)展具有抑制作用[6]。IL-4為Th2細(xì)胞產(chǎn)生的一種促進體液免疫、抑制細(xì)胞免疫的細(xì)胞因子，能夠促進Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，抑制Th1細(xì)胞的增殖和應(yīng)答，在炎癥系統(tǒng)中具有雙重調(diào)節(jié)作用，可抑制巨噬細(xì)胞和激活T淋巴細(xì)胞[7]。IL-10是Th2細(xì)胞分泌的多功能細(xì)胞因子，對B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有激活作用，并促進異位血管形成，具有抑制NK細(xì)胞的活性，抑制反應(yīng)性氮氧化物的產(chǎn)生及清除自身代謝產(chǎn)物的能力[8-9]。另外有研究表明EMs的病情嚴(yán)重程度與T細(xì)胞亞群紊亂呈正比，T細(xì)胞亞群能夠反映宿主的免疫調(diào)節(jié)功能，而CD4+/CD8+比值更能夠反映機體宿主的免疫狀態(tài)[10]。

溫經(jīng)湯方中當(dāng)歸、黨參、芍藥和川芎活血祛瘀，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，具有抗凝、抗血小板聚集作用，其中黨參具有免疫增強作用，當(dāng)歸可提高細(xì)胞免疫功能；莪術(shù)可增強毛細(xì)血管的通透性，增強纖維蛋白的溶解；甘草、丹皮和赤芍具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，其中甘草可明顯提高NK細(xì)胞的活性。全方具有補肝腎、溫經(jīng)散瘀之功效，可減少出血量，改善局部粘連，抑制子宮內(nèi)膜的生長，軟化異位病灶，改善卵巢的微循環(huán)和女性激素的分泌，達(dá)到祛邪兼固本、化瘀不傷正的目的[11-13]。王廣玲[14]報道溫經(jīng)湯可改善盆腔的微循環(huán)，防止組織粘連，增強毛細(xì)血管的通透性，促進EMs包塊的吸收，且有抗炎鎮(zhèn)痛等功能。本研究結(jié)果表明，觀察組總有效率明顯高于對照組；2組治療后囊腫最大直徑、痛經(jīng)評分、痛經(jīng)時間、IL-4、IL-10、 CD4+和CD4+/CD8+均較治療前明顯降低，IL-2、INF-γ、CD8+和NK水平均較治療前明顯升高，且觀察組改善情況均明顯優(yōu)于對照組。

綜上所述，溫經(jīng)湯治療EMs療效顯著，其機制可能與糾正Th1/Th2比例和T細(xì)胞亞群的比例失衡有關(guān)。

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Efficacy of Wenjing decoction on endometriosis and their effect on immune function

ZHU Minjie, SUN Lianfang, YANG Jing

(Minhang Branch of Yueyang Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200241, China)

Abstract:Objective It is to observe the efficacy of Wenjing decoction on endometriosis (EMs) and their effect on immune function. Methods 70 patients with EMs were randomly divided into observation group and control group, each group had 35 cases. The control group were given mifepristone, observation group were given Wenjing decoction on the basis of the control group. Efficacy were observed after treatment, the levels of cyst maximum diameter, dysmenorrhea score, dysmenorrhea time, interleukin (IL) -4, IL-10, IL-2, interferon (INF) -γ, and the ratio of CD4+, CD8+, CD4+/CD8+ and NK cell were also observed before and after treatment. Results The total effective rate in observation group was significantly higher than that in control group (P<0.05).The levels of cyst maximum diameter, dysmenorrhea score, dysmenorrhea time, IL-4, IL-10, IL-2, INF -γ, and the ratio of CD4+, CD8+, CD4+/CD8+ and NK were not significantly different before treatment between the two groups(P>0.05). After treatment, the levels of cyst maximum diameter, dysmenorrhea score, dysmenorrhea time, IL-4, IL-10, CD4+, CD4+/CD8+ were significantly lower than those before treatment (P<0.05), the levels of IL-2, INF-γ, CD8+ and NK were significantly higher compared with those before treatment (P<0.05), and the reduced or increased levels in observation group were more significant compared with those in control group (P<0.05). Conclusion Efficacy of Wenjing decoction on EMs is obvious, their mechanism may be related with correcting the imbalance of Th1/Th2 and T cell subsets ratio.

Key words:Wenjing decoction; endometriosis; mifepristone; immune function

[收稿日期]2015-08-20

[中圖分類號]R711.71

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)02-0148-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.02.010

[作者簡介]祝敏捷，女，主治醫(yī)師，從事子宮內(nèi)膜異位癥的免疫治療。