慢性心衰氣虛血瘀證的研究進展*

唐 詠，侯 樂，李 輝，馮文偉，曾 靖，廖鵬達，劉煒楓 綜述，陳伯鈞△ 審校

(1.廣州中醫藥大學第三附屬醫院， 廣州 510360；2.廣州市惠愛醫院 510370 ；3.廣州中醫藥大學，廣州 510405；4.廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣州 510120；5.廣東省中西醫結合醫院，廣東南海 528000)

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·綜 述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.30.038

慢性心衰氣虛血瘀證的研究進展*

唐 詠1，侯 樂2，李 輝1，馮文偉3，曾 靖4，廖鵬達4，劉煒楓5綜述，陳伯鈞4△審校

(1.廣州中醫藥大學第三附屬醫院， 廣州 510360；2.廣州市惠愛醫院 510370 ；3.廣州中醫藥大學，廣州 510405；4.廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣州 510120；5.廣東省中西醫結合醫院，廣東南海 528000)

慢性心力衰竭；氣虛血瘀證；中醫

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由初始心肌損傷引起心肌結構和功能的變化，最后導致心室泵血和(或)充盈功能低下而引起的一種復雜的臨床綜合征，主要表現為呼吸困難、無力和液體潴留。心力衰竭是冠心病、風濕性心臟病、擴張性心肌病、老年退行性心臟瓣膜病等各種心臟病的嚴重階段，其發病率高，患者的5年存活率與惡性腫瘤相仿。近年來心力衰竭的發病率呈持續增長，正逐漸成為21世紀最重要的心血管病癥[1]。據我國50家醫院的住院病例調查，CHF住院率占同期心血管疾病的20%，而病死率占40%[2]。因CHF具有高發病率、高病死率，以及嚴重降低患者生活質量的特點，受到了臨床醫學界的重視，也是近年來中醫研究的熱門話題。傳統中醫學沒有CHF或心力衰竭的病名。根據現代醫學CHF的臨床表現可歸屬于傳統中醫學中的“怔忡”、“心悸”、“喘證”、“支飲”、“水腫”、“積聚”等范疇[3]。近年中醫對CHF的認識逐漸趨于一致，認為本病病位在心，與肺、脾、腎、肝密切相關，屬本虛標實之證，本虛主要為氣虛、陽虛，標實為血瘀、痰濕、水飲[4]。目前，國內CHF中醫辨證分型暫未統一標準，大多數臨床研究采用《中藥新藥臨床研究指導原則》，將CHF分為以下7種類型：心肺氣虛、氣陰兩虛、心腎陽虛、氣虛血瘀、陽虛水泛、痰飲阻肺、陰竭陽脫。中醫認為CHF的始動因素是心氣虛衰，發病的中心環節是淤血，氣虛血瘀貫穿于本病的全過程，是主要病理生理基礎。在CHF的諸多證候中，氣虛血瘀證為最常見的證候。據王娟等[5]對630例CHF患者中醫證候分布規律研究發現，辨證為氣虛+血瘀所占的比例在所有辯證中最高。尹學鳳等[6]根據CHF的中醫辨證分型研究發現，氣虛血瘀證在CHF中最為常見。

1 傳統中醫對CHF氣虛血瘀證的認識

證候特點：心悸、怔忡、乏力、倦怠、氣短，活動后胸悶加重，夜間憋醒，不能平臥，或胸痛劇烈、如刺如絞、痛有定處，少尿水腫，舌暗紅或紫暗，脈弦澀或促、結、代。病因病機分析：《素問·五臟生成篇》提到“諸血者，皆屬于心”；明代劉純在《傷寒治例》中提出“氣虛停飲，陽氣內弱，心下空虛，正氣內動而悸也”。中醫認為，心主血脈，心氣推動血液循行于脈中，周流全身，使心脈、臟腑得到榮養和滋潤。心氣虛則無力推動血液運行，血行不暢則致瘀滯，血液不能濡養心脈及臟腑，從而影響心臟及其他臟腑的生理功能；心脈失養最終引發為心力衰竭?？梢?，心氣虛是CHF發病的根本因素。清代王清任《醫林改錯》提出“無氣即虛，必不能達于血管，血管無氣必停留而瘀”。淤血是CHF發病的中心環節。這是因為“氣為血帥”、“氣行血行”，淤血既是心氣虛引起的病理產物也是CHF的致病因素。在CHF發展過程中先有心氣不足，久而氣虛無力推動血行便出現血瘀這一標實證候，淤血阻脈，影響心的正常搏動收縮，從而出現心力衰竭的一系列癥狀。證候分析：心氣虛無以推動血液運行，心脈失其血脈潤養，心之搏動失常，故見心悸，重甚則怔忡；心氣虛無以推動水谷精微化生血液，心血不足，血氣虧虛，故見倦怠、乏力；心氣虛則宗氣衰少，心陽不振，故見胸悶、氣短，“勞則氣耗”，故往往活動后胸悶加重；心氣虛則運血無力，淤血內停，不通則痛故見胸痛如刺，痛處固定；心氣虛引起心肺血氣不暢，上焦不宣致中焦樞機不利，三焦疏通水道失調，故見水腫、少尿；舌暗紅或紫暗，脈澀或促、結、代均為淤血內阻之征象。

2 CHF氣虛血瘀證與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活

RAAS的激活是心力衰竭惡化進展的重要因素[7]。心力衰竭時交感神經興奮引起全身性和心臟局部的RAAS活性增高。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在RAAS激活中起關鍵作用[8]，可促進血管平滑肌細胞增殖和心肌間質纖維化，引起血管平滑肌收縮，增加心室前后負荷，介導心肌細胞溶解凋亡，引起心肌的結構破壞，加重心室重構[9]。氣虛血瘀證為CHF最常見的證候。心氣虛則運血無力，導致心功能低下，血行不暢而致瘀，淤阻脈絡，臟器積血，因而出現血液流變學、微循環血液動力學等相應的改變。動物實驗證明，大鼠心力衰竭模型血漿及心肌組織AngⅡ及醛固酮(ALDO)水平顯著增高，心力衰竭的心肌細胞肥大，膠原蛋白沉積、間質增生，心臟重量增高[10]。在研究心力衰竭時心氣虛與RASS激活程度及纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)活性相關性的動物實驗中，證實發生CHF時隨著心氣虛的加重，RAAS的激活愈加明顯，RASS的激活對心氣虛加重起重要作用[11]。CHF的嚴重程度、RASS激活程度與心氣虛的輕重具有一致性，為正相關的關系。氣虛導致血瘀，CHF時血液為高凝狀態，可能發生血栓栓塞，而且和CHF的嚴重程度有關。血漿中纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)活性增高和RASS激活與發生血栓栓塞性疾病之間關系密切。臨床上也證明了RASS激活與CHF氣虛血瘀證，以及心力衰竭后血栓栓塞的關系密不可分[12]。

3 CHF氣虛血瘀證的細胞和分子機制

CHF臨床心力衰竭階段(C階段)的患者多見心悸、怔忡、胸悶、不能平臥、夜間憋醒、口唇青紫、舌質暗紫或淤斑、脈澀或結代。該期中醫辨證多為氣虛血瘀證。此階段的分子生物學變化有：(1)血小板的活性增高。凝血系統的活化、血管內皮功能的異常導致增強血小板的聚集。作為體內血小板活化指標之一的β凝血球蛋白含量增高，代表纖維蛋白溶解活性的指標D-二聚體含量增高。凝血酶及凝血酶活化等所有指標均增高，如抗凝血酶Ⅲ復合物(TAT)、凝血酶原片段1+2(F1+2)、纖維蛋白肽A。血小板糖蛋白ⅡB/ⅢA受體也相應變化。(2)心肌細胞基因的表達明顯異常?；虻漠惓１磉_引起心肌結構及功能相應的變化，使CHF進行性加重。CHF臨床心力衰竭階段應側重研究對心肌功能起決定性作用的基因，對這些基因的目的性破壞或目的性過度表達進行探討。例如肌球蛋白輕鏈磷酸化(MLC-2V)基因的目的性過度表達影響心肌的舒張功能。實驗證明，肌漿網鈣ATP酶2A亞型(SERCA2a)能通過下調內質網應激蛋白表達，降低心肌細胞內質網應激水平，緩解過度內質網應激介導的細胞損傷。CHF時肌漿網鈣攝取的變化影響基因的表達，目前認為SERCA2a基因表達下調能相對特異而敏感地對慢性心臟負荷的過重進行預測[13-14]。(3)GI/GS增高。在心力衰竭階段，G蛋白GI亞型的A2亞基(GIA2)明顯升高但GS亞型無改變，GI與GS的比值可靈敏地反映心力衰竭的嚴重程度。(4)心臟受體表達變化。如AngⅡ受體(主要是AT1受體)通過降低心肌能量代謝，使興奮收縮耦聯失衡，過度激活蛋白激酶C等，刺激心肌細胞肥大和成纖維細胞增殖，引起心肌肥厚，降低心肌舒縮功能，逐漸發展為CHF[15]。

4 CHF氣虛血瘀證的的客觀化指標

近年來，隨著對CHF中醫辨證研究的不斷深入，多項研究表明，臨床上某些客觀化指標與CHF氣虛血瘀證存在相關性。(1)心功能分級：根據紐約心臟病學會(NYHA)將CHF的心功能分級分為4級。氣虛血瘀證心功能分級多為Ⅱ～Ⅲ級。段文慧等[16]的研究結果顯示，心功能Ⅱ級患者以氣陰兩虛、心血淤阻證為主，心功能Ⅲ級以氣虛血瘀水停證為主，不同心功能分級各中醫證型的分布組間比較，差異有統計學意義(P<0．05)。李健等[17]對168例CHF患者進行辨證分型與心功能分級的研究，發現以氣虛為主的CHF患者心功能大多Ⅱ～Ⅲ級，以陽虛為主的CHF患者心功能大多Ⅲ～Ⅳ級，陽虛時心功能分級高于氣虛時心功能分級(P<0.001)。(2)心臟激素：即指腦鈉肽(BNP)和心鈉肽(ANP)。CHF時心房心室壓力增高，BNP與ANP分泌增多，尤其是BNP。張藝英等[18]的研究顯示，氣虛血瘀組BNP為(428.31±126.28)pg/mL，該研究也提示了心力衰竭不同證型間BNP水平差異有統計學意義(P<0．01)，且BNP水平由高至低依次為心腎陽虛組、氣虛血瘀阻、氣陰兩虛組，BNP水平與不同中醫證型呈明顯正相關(r=0.87，0．65；P<0．01)。周育平等[19]對208例心力衰竭患者不同證型與N端B型腦鈉肽(NT-proBNP)關系研究的結果顯示，氣虛血瘀組NT-proBNP為96.58～935.10 pg/mL，中位數為349.40 pg/mL，且提示病情越嚴重，NT-proBNP升高越明顯，心腎陽虛、陽虛水泛證組NT-proBNP水平明顯高于氣陰兩虛、心肺氣虛、痰飲阻肺和氣虛血瘀證組(P<0．05)。(3)左心室射血分數(LVEF)：LVEF是指心臟收縮期與舒張期的比值，一般50%以上屬于正常范圍，可靈敏地反映左心功能，是反映心肌泵功能的指標。韓玲等[20]將80例CHF患者進行中醫辨證與LVEF關系研究的結果顯示，氣虛血瘀證LVEF為(33.16±6.79)%，且CHF不同證型組與CHF呈負相關(r=-0.05，P<0．05)，提示病情越嚴重，LVEF值越小，CHF患者從痰瘀互阻、氣虛血瘀、心腎陽虛、陽虛水泛LVEF分布水平呈依次降低趨勢。

5 CHF氣虛血瘀證的現代中醫治療

中醫認為，CHF氣虛血瘀證為本虛標實之證，心氣虛為本，血瘀為標，應以標本兼治、扶正祛邪為治則，以益氣活血化瘀為治法，或輔以溫通利水。CHF氣虛血瘀證的現代中醫治療多采用中西醫結合的治療方法，在西醫的常規治療基礎上，加上具益氣活血化瘀功用的中藥方劑或中草藥及其成品。多項研究表明，中西醫結合組治療CHF氣虛血瘀證的療效優于單純西醫常規治療，且安全性好。孫燦朝等[21]將60例氣虛血瘀型心力衰竭病患者隨機分為治療組、對照組，對照組單純給予西醫常規治療，治療組在對照組的基礎上加用保元湯合桃紅四物湯加減，結果提示治療組優于對照組。范倩等[22]對80例CHF氣虛血瘀證進行研究，治療組為西醫常規治療加中草藥：黃芪30 g，黨參30 g，丹參30 g，川芎15 g，桃仁15 g，紅花15 g，茯苓15 g，炙甘草6 g；對照組為西醫常規治療，結果顯示治療組療效優于對照組，治療組顯著降低NT-proBNP濃度，縮小了左室舒末內徑(LVEDD)及左室收末內徑(LVESD)，增加了LVEF。黃飛翔等[23]將120例CHF氣虛血瘀證患者隨機分為治療組與對照組，治療組給予中西醫結合治療，在西醫常規治療的基礎上加口服益氣活血類中藥健心顆粒(免煎藥顆粒)：生黃芪30 g，紅參10 g，生蒲黃15 g，丹參15 g，豬苓20 g，白術12 g，桂枝9 g，葶藶子15 g，三七3 g；對照組給予西醫常規治療，結果表明治療組療效明顯優于對照組，治療組顯著降低BNP水平，增加了LVEF、延長了6 min步行試驗(6 MWT)的距離，改善了NYHA心功能，且未見不良反應。

6 小 結

近年來，隨著對CHF的深入研究，目前認為心室重構是其發生、發展的病理生理機制，同時神經體液機制如RAAS激活，以及細胞因子在CHF發展中的作用越來越受重視?；趯HF病理生理機制不斷深入的認識，諸多學者從各種角度對CHF的氣虛血瘀證候本質進行了研究，且在CHF氣虛血瘀證與RAAS激活或細胞和分子機制的研究取得一定進展，使傳統中醫學對CHF氣虛血瘀證病因病機的認識與人體現代病理生理機制的認識結合在一起。研究表明，部分客觀指標與CHF氣虛血瘀證及CHF的其他證型呈明顯相關性，提示相關的客觀化指標可能為CHF氣虛血瘀證的診斷提供客觀化依據，為中醫臨床的微觀辨證提供了量化指標[13-16]。然而，盡管CHF氣虛血瘀證與RAAS激活及細胞分子機制的關系有一定研究進展，但在目前的臨床診療中卻未得到很好的應用與體現，表明基礎研究和臨床研究可能存在一定脫節的情況。另外，應用客觀指標進行中醫辨證存在一定的局限性，這是因為中醫辨證具有明顯的整體性，CHF氣虛血瘀證可能涉及多器官或多系統的病理改變，涉及多層次和多方面物質基礎，但某一客觀指標具有明顯的客觀性及專一性，體現不出中醫辨證的系統性和整體性，不能反映中醫辨證本質。微觀的指標與證候間對應非線性關系，目前暫未找到具有相對排他的某一或某些理化指標可作為氣虛血瘀證的診斷標準。中醫藥是我國偉大的寶庫，中醫對辨證治療CHF有著2 000多年的相關經驗。中醫理論對疾病客觀規律的認識是不同于現代醫學的一種語言，這種語言有一定的局限性，但也有現代醫學所不可超越的地方。探索傳統中醫學與現代醫學結合發揮治病的最佳之路還是一個漫長的過程。盡管不少研究表明中西醫結合治療CHF氣虛血瘀證的療效優于單純西醫治療，但要獲得更可靠的研究結果還需進行多中心、大樣本的臨床試驗。

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國家自然科學基金青年科學基金資助項目(81303117)；步長制藥科研基金資助項目(20130818)。 作者簡介：唐詠(1980-)，主治醫師，博士，主要從事心血管病的中西醫結合診治與研究。△

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