結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)對結(jié)核病診斷的研究進(jìn)展

賈文青 綜述 劉　瑩 審校

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科　450052)

·綜述·

結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)對結(jié)核病診斷的研究進(jìn)展

賈文青 綜述 劉瑩△審校

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科450052)

關(guān)鍵詞:結(jié)核病；結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)；結(jié)核菌素試驗(yàn)；診斷價(jià)值

近年來全球結(jié)核病疫情呈明顯上升趨勢，據(jù)WHO估計(jì)全球有1/3的人口感染結(jié)核分枝桿菌，每年約800萬新發(fā)結(jié)核病患者，200萬人死于結(jié)核病[1]。我國是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，2010年全國第5次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國現(xiàn)有活動性結(jié)核患者523 萬,占全球發(fā)病的14.3%[2]。早期確診可以有效控制結(jié)核，具有積極的臨床意義。傳統(tǒng)檢測方法：(1)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)法。結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)法特異性高,而染色陽性率低，培養(yǎng)需4～8周，可延誤診斷，影響治療。(2)痰涂片法。痰涂片法操作簡單，但陽性率僅為30%～60%,因此不利于臨床結(jié)核病的診斷和治療[3]。(3)組織病理學(xué)檢查。組織病理學(xué)檢查是有創(chuàng)性操作，患者依從性差，花費(fèi)高。(4)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)。TST長期應(yīng)用于結(jié)核感染的篩查，存在許多缺陷，因其使用的結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)易與非MTB及卡介苗(BCG)發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致其特異度及敏感度較低。Diel 等[4]的Meta分析報(bào)道顯示，TST敏感度僅為67%～72%。此外TST需要72 h后出結(jié)果，時(shí)間長，患者依從性差，且結(jié)果判讀主觀性較強(qiáng)，從而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。(5)結(jié)核血清學(xué)檢測。結(jié)核血清學(xué)檢測操作簡單，用時(shí)較少，但存在假陽性和假陰性的問題。如果患者存在免疫功能低下或者是處于疾病早期，機(jī)體不能產(chǎn)生足夠的抗體，就會出假陰性，接種過卡介苗，體內(nèi)存在一定水平的抗體，可能會出現(xiàn)假陽性。近年來,γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)逐漸受到重視,目前全球有16個(gè)國家陸續(xù)將其列入結(jié)核病臨床應(yīng)用指南，以協(xié)助診斷結(jié)核[5]。IGRA在我國仍然處于研究階段，國內(nèi)常用的方法有IGRA-ELISA和結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)。國內(nèi)很多研究證實(shí)，T-SPOT．TB可以幫助診斷結(jié)核病，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。本文將近幾年T-SPOT.TB對結(jié)核病診斷的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)展情況進(jìn)行分析，綜述如下。

1T-SPOT.TB簡介

T-SPOT.TB是由酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法(ELISPOT)發(fā)展而來的新型免疫酶技術(shù)，ELISPOT源于1996年發(fā)現(xiàn)一段存在結(jié)核分枝桿菌中名為 “結(jié)核分枝桿菌差異區(qū)1(RD1)”的基因序列。相對分子質(zhì)量為6×103的早期分泌靶向抗原(ESAT-6)和相對分子質(zhì)量為10×103的培養(yǎng)濾液蛋白(CFP-10)是結(jié)核分枝桿菌RD1區(qū)編碼的相應(yīng)抗原，該區(qū)只存在于結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和少數(shù)致病性分枝桿菌基因組中，所有卡介苗菌株及大多數(shù)非致病性分枝桿菌基因組中均缺乏該區(qū)域。當(dāng)機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌后，體內(nèi)就會發(fā)生細(xì)胞免疫，產(chǎn)生特異的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞，其在體外再次受結(jié)核菌特異抗原的刺激時(shí)會分泌γ-干擾素(IFN-γ)，通過計(jì)數(shù)分泌IFN-γ的外周血單個(gè)核細(xì)胞，可以了解機(jī)體是否感染結(jié)核分枝桿菌。ESAT-6和CFP-10作為特異性抗原刺激機(jī)體特異性T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，T-SPOT.TB就是利用ELISPOT檢測分泌IFN-γ的T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)的技術(shù)，1個(gè)斑點(diǎn)代表1個(gè)效應(yīng)T細(xì)胞。目前它是檢測抗原特異性T細(xì)胞最敏感的方法之一,可以檢測出1/100 000～1/50 000外周血單個(gè)核細(xì)胞中特異性抗原刺激后釋放IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞，從而幫助診斷結(jié)核。

2T-SPOT.TB臨床應(yīng)用進(jìn)展

2.1T-SPOT.TB對肺結(jié)核診斷價(jià)值結(jié)核病嚴(yán)重危害我國居民的健康，目前結(jié)核病的確診主要依靠涂片、培養(yǎng)找到結(jié)核分枝桿菌，但是肺結(jié)核患者痰涂片陽性率低，培養(yǎng)所用周期長，影響早期診斷。肺外結(jié)核病變部位取材往往比較困難，依據(jù)病原學(xué)確診比較困難。菌陰性肺結(jié)核及肺外結(jié)核患者的快速診斷對臨床工作者來說是一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)。近幾年新興起來的T-SPOT.TB技術(shù)所采用的特異性抗原(ESAT-6與CFP-10)不存在于卡介苗及絕大多數(shù)環(huán)境分枝桿菌中，保證了較高的特異性。我國屬于卡介苗廣泛接種地區(qū)，這就使其在我國具有了獨(dú)特的診斷結(jié)核的價(jià)值。因此評價(jià)T-SPOT.TB對肺結(jié)核尤其是菌陰肺結(jié)核及肺外結(jié)核的診斷價(jià)值是非常有意義的。Pan等[6]報(bào)道 T-SPOT.TB診斷肺結(jié)核的陽性率為91.3%，孫雯雯等[7]研究認(rèn)為，T-SPOT.TB檢測技術(shù)診斷肺外結(jié)核的敏感度在80.0%以上、特異性在60.0%以上。其數(shù)據(jù)差異可能與不同結(jié)核感染部位刺激人體產(chǎn)生IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞水平不同有關(guān)，但不管是肺結(jié)核還是肺外結(jié)核，T-SPOT.TB技術(shù)都具有較高的敏感度和特異性，可以為臨床診斷結(jié)核提供依據(jù)，是一種重要的免疫學(xué)檢查方法[8-9]。符艷等[10]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，T-SPOT.TB對診斷活動性結(jié)核的陰性預(yù)測值很高,而陽性預(yù)測值較低，這就提示,當(dāng)T-SPOT.TB值為陰性時(shí)，考慮排除結(jié)核診斷的可能性大，尤其在免疫功能正常及臨床上無結(jié)核感染癥狀的人群，但還是存在一定的假陰性率。目前有研究認(rèn)為,導(dǎo)致T-SPOT.TB假陰性的危險(xiǎn)因素有高齡、體質(zhì)量超標(biāo)、入院前較長病程[6]、接受類固醇治療[11]、結(jié)核性腦膜炎[12]等。當(dāng)患者有上述危險(xiǎn)因素時(shí)，要考慮是否會存在假陰性的可能。當(dāng)T-SPOT.TB結(jié)果為陽性時(shí)就需要結(jié)合患者臨床特征來判斷解讀其意義，如果患者有過結(jié)核感染病史，而目前沒有結(jié)核感染癥狀，不能認(rèn)為患者處于活動性結(jié)核的狀態(tài)。由此可見，雖然T-SPOT.TB具有較高的敏感度及特異性，但是仍然需要臨床醫(yī)生對其結(jié)果作出慎重的判讀。

石慧等[13]國內(nèi)學(xué)者對結(jié)核患者的胸腔積液和外周血分別進(jìn)行了T-SPOT.TB檢測，發(fā)現(xiàn)其對胸腔積液檢測的敏感度和特異性高于外周血。出現(xiàn)這種結(jié)果可能是由于結(jié)核感染部位存在較多的效應(yīng)T細(xì)胞，從而導(dǎo)致外周血效應(yīng)T細(xì)胞減少。由此提示，臨床工作中必要時(shí)可對其感染灶部位的標(biāo)本，如胸腔積液、腹水、腦脊液、痰液、肺泡灌洗液進(jìn)行T-SPOT.TB檢測。另外T-SPOT.TB24 h內(nèi)出結(jié)果，可以早診斷，早治療，具有良好的應(yīng)用前景。T-SPOT.TB有望成為繼金標(biāo)準(zhǔn)之外很有效的輔助診斷結(jié)核的方法。

2.2T-SPOT.TB對免疫抑制患者合并結(jié)核的診斷當(dāng)機(jī)體受到結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)會啟動細(xì)胞免疫過程，T細(xì)胞在結(jié)核病的臨床免疫過程中扮演著重要角色。因此免疫力低下特別是細(xì)胞免疫力低下的患者T細(xì)胞功能下降、數(shù)量減少，勢必會增加機(jī)體結(jié)核易感率。如糖皮質(zhì)激素因其強(qiáng)大的抗炎、抗過敏作用廣泛應(yīng)用于臨床，但同時(shí)又有免疫抑制的作用，可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制抗體生成,此時(shí)若受到結(jié)核分枝桿菌入侵，易感染而發(fā)病。另外高血糖、腫瘤患者生存期延長、HIV感染等往往也會造成患者免疫功能下降，易導(dǎo)致結(jié)核感染，這類患者合并結(jié)核感染時(shí)其結(jié)核中毒癥狀不明顯，有時(shí)往往易被原發(fā)病掩蓋，容易誤診，危及患者生命。傳統(tǒng)TST由于患者免疫應(yīng)答被抑制，結(jié)核菌素反應(yīng)減弱，在免疫力低下患者中陽性率僅為16.7%[14]。Chen等[15]報(bào)道T-SPOT.TB診斷免疫功能低下患者合并結(jié)核感染的敏感度為77.4%，特異性為63.1%，可見在免疫功能低下的患者中T-SPOT.TB仍然有較高的敏感度，與TST相比，T-SPOT.TB具有較大的優(yōu)勢。HIV感染/艾滋病(AIDS)患者的細(xì)胞免疫功能受到破壞，T細(xì)胞尤其是CD4+T細(xì)胞明顯減少，國際上衡量HIV感染患者免疫狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)為CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)。關(guān)于該類患者的免疫狀態(tài)是否會影響T-SPOT.TB的結(jié)果目前爭議比較大，付津平等[16]對20例確診HIV感染/AIDS合并結(jié)核感染的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞的減少不影響T-SPOT.TB結(jié)果，T-SPOT.TB不受免疫狀態(tài)的影響，這主要是因?yàn)門-SPOT.TB分離定量的外周血淋巴細(xì)胞在一定程度上可避免免疫狀態(tài)的影響。也有研究認(rèn)為，HIV感染/AIDS患者細(xì)胞免疫功能受到嚴(yán)重?fù)p害，影響T-SPOT.TB的敏感度，導(dǎo)致T-SPOT．TB結(jié)果易出現(xiàn)假陰性[17]。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是因?yàn)镠IV感染/AIDS患者細(xì)胞免疫功能低下，抗原刺激不足以引起有效的免疫應(yīng)答，ESAT-6和CFP-10的反應(yīng)受到影響，導(dǎo)致了T-SPOT.TB的敏感度降低。目前尚無大規(guī)模的研究探討T-SPOT.TB是否受人體免疫狀態(tài)的影響，這是臨床上需要深入研究的問題。

2.3T-SPOT.TB對潛伏性和活動性結(jié)核的鑒別診斷目前我國潛伏性結(jié)核感染人群數(shù)量巨大，新增活動性結(jié)核患者每年約145萬人，控制活動性結(jié)核患者必須從控制潛伏性結(jié)核感染做起。T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)在一定程度上可反映體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的負(fù)荷，結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷越高，刺激機(jī)體產(chǎn)生IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞越多，產(chǎn)生斑點(diǎn)數(shù)越多，越傾向于活動性結(jié)核。鑒于T-SPOT.TB檢測的斑點(diǎn)形成細(xì)胞數(shù)與結(jié)核活動程度存在一定的正相關(guān)趨勢，可以期望找到T-SPOT.TB的一個(gè)界值來區(qū)分活動性結(jié)核和潛伏性結(jié)核感染。Latorre等[18]認(rèn)為，以T細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)作為鑒別活動性結(jié)核與潛伏性結(jié)核感染的最佳界值為50。但 Chee等[19]的研究表明，T-SPOT.TB可以幫助診斷結(jié)核分枝桿菌感染，然而對是否可以區(qū)分活動性還是潛伏性結(jié)核感染意義不是很大，這主要是因?yàn)門細(xì)胞斑點(diǎn)數(shù)在這兩類結(jié)核感染中有較大范圍重疊。引起這種現(xiàn)象的原因可能是因?yàn)閷摲越Y(jié)核感染者來說其免疫功能較好，較少的抗原刺激就激發(fā)出活躍的保護(hù)性免疫，其T-SPOT.TB值高，而對活動性結(jié)核患者來說其免疫功能低下，大量的抗原刺激也不足以激起有效的細(xì)胞免疫，其T-SPOT.TB值就會降低。是否可以將T-SPOT.TB檢測技術(shù)應(yīng)用于潛伏性和活動性結(jié)核的鑒別仍然需要臨床采集大量標(biāo)本進(jìn)行研究。

2.4T-SPOT.TB對結(jié)核治療效果監(jiān)測的價(jià)值當(dāng)結(jié)核患者接受抗結(jié)核藥物治療時(shí)，臨床醫(yī)生目前主要依靠患者臨床癥狀及影像學(xué)檢查來評估療效，但是這兩種方法主觀性太強(qiáng)。最近研究表明，T-SPOT．TB有望成為抗結(jié)核療效觀察的客觀指標(biāo)。T-SPOT.TB反應(yīng)性主要受抗原載量、宿主免疫狀態(tài)的影響，但具體哪個(gè)因素對T-SPOT.TB結(jié)果影響較大，目前還少有研究。直觀來看，不考慮患者免疫因素是當(dāng)結(jié)核患者接受抗結(jié)核藥物治療時(shí)，由于效應(yīng)T細(xì)胞存活期比較短，一般在結(jié)核桿菌被消滅后可迅速減少，T-SPOT.TB反應(yīng)性也會隨之降低，因而斑點(diǎn)數(shù)結(jié)果可出現(xiàn)下降甚至陰性的結(jié)果，因此T-SPOT.TB可定量監(jiān)測抗結(jié)核治療效果。Wilkinson等[20]對結(jié)核病患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在抗結(jié)核治療1年后T-SPOT.TB斑點(diǎn)數(shù)明顯下降，55%的患者甚至轉(zhuǎn)為陰性。但是，一些胞內(nèi)結(jié)核抗原可能會在機(jī)體循環(huán)中釋放出來，很難確定抗結(jié)核治療是否會減少T-SPOT.TB斑點(diǎn)數(shù)值。普遍認(rèn)為，T-SPOT.TB斑點(diǎn)數(shù)值代表分泌IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量，斑點(diǎn)數(shù)反映了機(jī)體是否受過結(jié)核分枝桿菌的感染，與機(jī)體的細(xì)胞免疫功能直接相關(guān)。T-SPOT.TB的斑點(diǎn)數(shù)與效應(yīng)T細(xì)胞呈對應(yīng)關(guān)系，即1個(gè)斑點(diǎn)數(shù)可以代表1個(gè)效應(yīng)T細(xì)胞，但結(jié)核桿菌與效應(yīng)T細(xì)胞即斑點(diǎn)數(shù)之間是否有對應(yīng)關(guān)系，對于這其中的機(jī)制研究并不是很清楚。在這種機(jī)制不是很清楚的情況下，如果認(rèn)為T-SPOT.TB可以監(jiān)測抗結(jié)核治療預(yù)后是有些草率。而且國外有研究發(fā)現(xiàn)，活動性結(jié)核患者往往合并有免疫功能低下，當(dāng)行抗結(jié)核治療一段時(shí)間后免疫功能較前恢復(fù)，此時(shí)結(jié)核效應(yīng)T細(xì)胞增多，導(dǎo)致T-SPOT.TB結(jié)果增高[21]。Adetifa等[22]研究發(fā)現(xiàn)，對未接受治療的潛伏結(jié)核感染者在不同時(shí)間進(jìn)行T-SPOT.TB，發(fā)現(xiàn)斑點(diǎn)數(shù)有自然下降的規(guī)律。因此，目前雖然沒有足夠的證據(jù)表明T-SPOT.TB可以作為一種結(jié)核治療的監(jiān)測方法，但可以認(rèn)為T-SPOT.TB對結(jié)核治療效果評價(jià)及患者的預(yù)后還是有一定的提示意義。未來T-SPOT.TB動態(tài)檢測是否可用于評價(jià)患者對抗結(jié)核治療的反映，還需要更大規(guī)模、更全面的臨床研究加以闡明。

3結(jié)語

和傳統(tǒng)的TST比較，T-SPOT.TB不受機(jī)體免疫狀態(tài)、卡介苗接種的影響，T-SPOT.TB是從單細(xì)胞水平進(jìn)行檢測，可及時(shí)捕獲細(xì)胞分泌于表面的細(xì)胞因子，在檢測結(jié)核分歧桿菌感染方面具有較高的敏感度和特異性，能夠在短時(shí)間內(nèi)幫助快速診斷結(jié)核病，在預(yù)防、控制和輔助診斷結(jié)核病方面具有重要意義。T-SPOT.TB優(yōu)勢在于直接檢測人體細(xì)胞因子分泌細(xì)胞，具有較高的敏感度和特異性。T-SPOT．TB有助于肺內(nèi)、肺外結(jié)核的診斷，在不同結(jié)核中診斷價(jià)值不同，但總的來說T-SPOT.TB對于結(jié)核的診斷有很好的輔助價(jià)值。雖然目前根據(jù)T-SPOT．TB結(jié)果還不能完全判定是潛伏性還是活動性結(jié)核感染，但通過斑點(diǎn)數(shù)可以提供鑒別依據(jù)。T-SPOT.TB目前在臨床上已經(jīng)逐步開始廣泛應(yīng)用，但也存在一定的假陽性與假陰性，臨床醫(yī)生可以將其作為一個(gè)參考指導(dǎo)下一步診斷及治療，但是不能盲目依賴其結(jié)果，需要結(jié)合患者的具體臨床情況綜合作出判斷。此外T-SPOT．TB價(jià)格昂貴，操作復(fù)雜，限制了它在經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)的使用。

綜上所述，T-SPOT.TB是診斷結(jié)核的一種具有廣泛應(yīng)用前景的免疫學(xué)方法，但仍然需要更多大規(guī)模、針對不同人群的研究來驗(yàn)證。今后需要對T-SPOT．TB的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行更科學(xué)準(zhǔn)確的評價(jià)，從而得出T-SPOT．TB對結(jié)核病診斷最有效的應(yīng)用原則，更好地利用T-SPOT．TB輔助結(jié)核的診斷。

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DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.11.028

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)11-1519-04

(收稿日期：2016-01-20修回日期：2016-02-27)

△通訊作者，E-mail:Liuying03341237@126.com。