成人肝移植受者服藥依從性的研究進展

滕　沙,尚雅彬,林曉鴻,劉紅霞

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成人肝移植受者服藥依從性的研究進展

滕沙,尚雅彬,林曉鴻,劉紅霞

摘要：分析成人肝移植受者服藥依從性現狀、影響因素及其預后。肝移植受者普遍存在服藥依從性差的現象,可能會導致惡劣的臨床結果。未來研究應進一步探討肝移植受者服藥依從性的影響因素,為臨床醫務工作者制訂改善服藥依從性的措施提供理論基礎。

關鍵詞：肝移植；依從性；現狀；影響因素

Research progress on medication compliance of adult liver transplant recipients

Teng Sha,Shang Yabin,Lin Xiaohong,et al(Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100102 China)

AbstractIt analyzed the status quo,influencing factors and prognosis of medication compliance of adult liver transplant recipients.Liver transplant recipients generally had poor medication compliance,which may lead to poor clinical outcomes.Future research should explore the factors influencing the compliance of patients with liver transplantation,and provide theoretical basis for clinical medical workers to formulate measures improving medication compliance.

Key words liver transplantation;compliance;status quo;influencing factors

肝移植術后病人為了保證自身及移植物的長期存活,需要接受終身的免疫抑制劑治療。各種免疫抑制劑正確的聯合應用,可以最大限度地減少排斥反應的發生。而相關研究報道表明,25%～50%的肝移植受者術后出現了排斥反應[1],導致這一現象發生不僅與醫師對受者制定的治療方案是否足量有效，還與受者自身是否按照醫囑準確服用藥以及定期復診有關[2-3]。服藥依從性是指肝移植受者的服藥行為與醫囑的一致性,強調了移植受者在維持藥物治療方案時的參與性和持續性[4]。本研究綜合目前成人肝移植受者服藥依從性的研究,分析成人肝移植受者服藥依從性現狀、影響因素及其預后。為臨床醫務工作者識別服藥依從性差的高危人群,明確護理干預的重點對象,制訂改善服藥依從性的策略提供理論基礎。

1成人肝移植受者服藥依從性的測評工具

目前存在的關于免疫抑制劑治療依從性的一個問題是如何客觀正確地評估肝移植受者服藥依從性。服藥依從性可以被各種直接或間接的方法所測量。直接的方法包括血藥濃度檢測法、代謝產物濃度。間接的方法包括自我報告、藥片計數、藥物補充記錄、臨床結果、電子監測。然而,沒有一種方法被認為是黃金標準。血藥濃度水平監測雖然是一種直接的方法,由于取決于藥物的半衰期,因此只能觀察有限時間內的服藥情況；加上“白衣效應”,病人可能因需來門診檢查而在之前正確服用藥物,帶來測量上的誤差。電子監測被認為是敏感性最好的測量工具，它可以計算服藥依從性(服藥劑量占處方計量的百分比)、按時服藥依從率(服藥間隔在允許的時間窗內的次數占總的觀察期內服藥次數的百分比)、正確服藥劑量依從率(按醫囑正確服用劑量藥物的天數占監測天數的百分比)。但對于藥盒雖然打開并不能證明病人確實服藥這一現象仍存在爭議,且其花費較大,因而在臨床上難以普及使用。自我報告法是目前應用最廣泛的方法,通常采用問卷或量表形式,但會因為社會期望等原因而低估服藥依從性差。當采用匿名收集資料時,自我報告法被認為易操作、有效且更經濟。在部分研究中還表明其與電子監測及藥物血濃度監測結果相似[5-6]。因此,自我報告被認為是最適宜用于臨床和研究中去評估移植后藥物依從性的方法[5]。國內常用的量表是Morisky量表[7]及由唐曉妮等[8]編制的腎移植受者依從性評定量表中的藥物治療依從性分量表來調查免疫抑制劑依從性。Dobbels等[9]的元分析結果認為Basel評估量表(Basel Assessment of Adherence with Immunosuppressive Medication Scale,BAAIS)可以很好地測量移植受者的服藥依從性,它從病人的持續性服藥、服藥劑量、服藥時間、漏服藥等方面對病人的服藥依從性進行評估。

2服藥依從性差的定義

由于各研究對服藥依從性的評價工具存在差異,導致對服藥依從性差的定義沒有統一的標準,各研究者使用任意的臨界值或百分比來評價服藥依從性。Drent等[10]采用電子監測的方法追蹤肝移植受者的服藥依從性,經驗性認為在固定時間內服用劑量<90%的醫囑劑量,則為服藥依從性差。采用藥物血濃度評估肝移植受者服藥依從性的研究,均認為血藥濃度未達到標準范圍則為服藥依從性差[11-13]。O’Carroll等[14]回顧性分析肝移植受者服藥依從性與臨床結局的關系時,將服藥依從性差定義為受者實際未按時到門診隨訪的次數大于所要求隨訪次數的1/4或血藥濃度檢測結果低于標準范圍的次數超過1/4次檢測結果。在采用自我報告法的研究中,大多數從移植受者的服藥時間、服藥劑量、有無漏服藥及是否連續服藥等方面對服藥依從性進行評估。孫凱[15]采用服藥依從性Mofisky-Green測評表評估肝移植受者的服藥依從性,認為4個問題中只要有1個或以上答案為“是”,則認為服藥依從性差。有研究提議在對服藥依從性差下定義時,應明確服藥依從性導致不佳臨床結果(如排斥反應、移植物衰竭)的臨界值[16]。

3肝移植受者服藥依從性現狀

研究報告成人肝移植受者服藥依從性差的發生率為14.00 %～78.38%,主要是由于各研究對服藥依從性差的定義、測量方法及納入研究對象存在差異，采用自我報告法的服藥依從性差發生率加權平均值為42.9%[14-15,17-24 ]。Kung等[17]采用自我報告法評估了193例肝移植受者的服藥依從性,結果表明50%的肝移植受者服藥依從性差。Lamba等[18]采用自我報告法評估237例肝移植受者的服藥依從性,結果顯示術后2年～5年的病人服藥依從性比術后1年的病人要差,且56%存在漏服藥的現象。Dharancy等[20]對來自多中心的135例受者的服藥依從性進行了問卷調查,表明60%的肝移植受者服藥依從性差。Rodrigue等[21]對2個中心的236例受者的服藥依從性進行了分析,發現35%的受者存在漏服藥，14%的受者存在不按劑量服藥，30%的受者存在24 h藥物假期的現象。孫凱[15]采用Mofisky-Green測評表對37例肝移植受者進行隨訪調查,結果表明78.38%的受者服藥依從性差。一項采用微電子監測法的前瞻性研究結果表明73%的肝移植受者術后服藥依從性差[10]。3項研究采用血藥濃度去測評肝移植受者術后的服藥依從性,加權平均值為38.6%[11-13]。Schweizer等[11]于1990年追蹤了13例肝移植受者的免疫抑制劑依從性情況,結果顯示23%的移植受者的環孢菌素血藥濃度未達到標準。Germani等[12]追蹤了134例肝移植受者術前、術后6個月及12個月時的服藥依從性,指出移植術前44%的病人依從性差,術后6個月15%病人的服藥依從性差,12個月時達到了60%。另一項回顧性研究分析了118例肝移植術后病人的服藥依從性,19例(16%)病人的血藥濃度未達到標準[13]。

以上研究均反映了服藥依從性差在肝移植受者中是一個普遍存在的現象。同時,各研究間除對服藥依從性差的定義、測量方法及納入研究對象的人口學因素存在差異外,還可能與各研究間方法學不同及社會因素不同有關(如醫療服務獲取、健康保健系統不同)。有研究表明，25%的肝移植病人的免疫抑制劑依從性是隨著時間的改變而有所變化的[22]。因此,未來研究應采用前瞻性設計且多時點去更好地評估肝移植受者服藥依從性的動態性。

4服藥依從性與移植結局

服藥依從性差的后果可以被歸納為臨床與經濟結果。臨床結果可以通過評估亞臨床病變或回顧性分析導致急性排斥反應或移植失敗的原因而獲得。

4.1臨床結果有6篇研究探討了肝移植受者服藥依從性差與臨床結果的關系，其中5篇是回顧性研究,1篇為前瞻性研究,納入移植受者的術后時間均大于6個月,表明服藥依從性差與晚期急性排斥反應發生有關[10，13-14，25-27]。Berlakovich等[13]研究結果表明，術后服藥依從性差的肝移植受者,晚期急性排斥反應的發生率是服藥依從性好的病人的4倍。Mor等[25]回顧性發現，22.5%的晚期急性排斥反應的發生與環孢霉素血濃度低于標準有關。O’Carrol等[14]分析了術后>1年的移植受者的醫療數據庫,發現服藥依從性差(低于1/4的門診隨訪或藥物濃度低于標準范圍超過1/4次的檢查結果)可能與再次移植及死亡有關，10.2%病人的死亡可能與服藥依從性差有關，30.6%的需再次移植受者均經歷了晚期慢性排斥反應,可能服藥依從性差起了重要影響。李濤等[26]分析了肝移植術后發生急性排斥反應的3例移植受者的臨床資料,表明其自行停止服用免疫抑制劑18 h～24 h后發生急性排斥反應,導致1例死亡，然而在Drent等[10]前瞻性研究中未發現術后>1年的肝移植受者服藥依從性的好壞與臨床結果有關,認為可能與該組病人整體的服藥依從性好有關。由于目前臨床還未將服藥依從性作為一項常規標準的測評,因而現有的研究結果可能低估了服藥依從性差對臨床結果的影響。一項單中心心臟移植的研究結果最初在“美國器官共享聯合網絡”報道2%的移植物丟失與服藥依從性差有關，然而再經過詳細重新評估后,發現13%的移植物丟失與藥物依從性差有關[27]。免疫抑制劑依從性差會導致急性排斥反應發生與移植物丟失,因此將藥物依從性測評作為一項常規標準的檢查是很有必要的。目前存在的研究多是探討舊免疫抑制劑的依從性差與臨床結果的關系(如環孢霉素、糖皮質激素),因而未來的研究需要關注新藥物用藥方案的依從性與臨床結果的關系(如他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚鈉)。

4.2經濟結果目前少有研究按照標準程序來評估服藥依從性差所帶來的經濟結果[28]。研究顯示，服藥依從性差所帶來的額外住院費用大約是900美元/每人每年[29]。然而這種評估方法未能完全準確反映實際花費,因為服藥依從性差不僅會增加住院費用,也會增加其他的費用。為了充分評估服藥依從性所帶來的經濟結果,需要采用成本效益或成本效用分析來考慮花費與結局。在成本上,因服藥依從性差而導致的慢性急性排斥反應或移植失敗的發生和治療,可能會增加額外費用。然而,依從性較好的病人可能體驗到更多的免疫抑制劑副反應發生,這也同樣需要額外的治療。因此服藥依從性差導致的花費的平衡性就很模糊。目前未有研究分析肝移植受者服藥依從性差所帶來的經濟影響。

5成人肝移植受者服藥依從性的影響因素

服藥依從性差可以被看做是由多種影響因素作用后的行為表現,可以被劃分為5種類型:一般人口統計學因素、社會心理因素、疾病相關因素、治療相關因素、醫療服務相關因素。納入本文的研究中,4篇研究采用前瞻性設計[10,12,30,31],6篇采用橫斷面設計[14-15,17-18，20,32],2篇采用回顧性隊列研究分析探討了移植前因素對術后服藥依從性的影響[13,19]。現有的研究結果之間存在一定的差異,但在年齡、社會支持、情志障礙、移植術前依從性、服藥方案、免疫抑制劑副反應等因素上的研究結果較一致,均與服藥依從性有關。下面對各影響因素的研究結果進行綜述。

5.1人口統計學因素

5.1.1年齡大多數研究均表明年輕成年人的服藥依從性更差,Drent等[10]發現年齡<40歲的肝移植受者在按時服藥與服藥連續性上表現更差。在Dharancy等[20]橫斷面調查中發現46歲～65歲移植受者的服藥依從性好于其他年齡段。Kung等[17]研究結果也表明移植受者越年輕則其服藥依從性越差。而Lamba等[18]的調查卻發現病人年齡超過50歲更傾向于服藥依從性差。差異的存在可能與各研究納入研究對象的年齡群差異有關。同時,也應注意到隨著年齡的增長,移植受者記憶力及機體功能均會下降,因此應多關注這一人群的服藥依從性。目前未有研究專門去探討老年肝移植受者的服藥依從性。

5.1.2性別對于性別因素與服藥依從性的關系存在爭議,Dharancy等[20]發現男性病人的依從性比女性差,其認為女性自身的細心特點決定了其服藥依從性優于男性病人。但Lamba等[18]卻未在男女研究對象中發現差異。

5.1.3其他有研究結果表明，離異移植受者的服藥依從性顯著差于已婚、單身、喪偶病人[18],但其他研究結果未能證明[19,21,30]。關于受教育水平對服藥依從性的影響,Kung等[17]發現肝移植受者受教育水平越高,其服藥依從性反而越差，與Dew等[5]的研究結果相同。在一項橫斷面調查中發現肝移植受者的經濟狀況對服藥依從性沒有影響,可能與該研究病人有充足的醫療保障有關[18]。Lamba等[18]還發現未就業病人的依從性好于就業病人,但差異無統計學意義。目前研究對于肝移植受者服藥依從性的人口學因素的研究較少,且對于部分因素還存在爭議。

5.2社會心理學因素社會心理學相關的因素包括社會支持、服藥信念、情志因素、對移植及治療的感知、自我效能、健康心理控制源、應對方式等。

5.2.1社會支持Rodrigue等[21]發現肝移植受者在術前感知的社會支持越高,則術后服藥依從性越好。Lamba等[18]研究結果表明服藥依從性好的肝移植受者,其同時期感知的社會支持也明顯高于服藥依從性差的移植受者。而Lieber等[19]采用回顧性隊列研究探討美國肝移植受者移植前因素(藥物濫用史、心理健康、社會支持、經濟狀況、醫療保險)對術后服藥依從性的影響時,未發現移植受者術前感知的社會支持高低對術后服藥依從性有影響,這可能與該人群普遍感知的社會支持較高有關。

5.2.2服藥信念服藥信念與移植受者服藥依從性有關。服藥依從性差的肝移植受者對藥物必要性及免疫抑制劑能阻止排斥的信念較弱,更擔憂移植藥物對自身的傷害[10,13]。有研究顯示，信念隨著移植時間的延長會發生變化,因此對于移植時間較久的病人,應注意加強對其進行藥物重要性的教育[33]。

5.2.3其他有研究探討了健康控制源與服藥依從性的相關性,未證實二者間存在相關性[18]。Tells-Correla等[31]采用前瞻性研究探討62例肝移植受者術前社會心理因素及精神因素對術后服藥依從性的影響，發現移植術前病人感知對疾病的自我控制能力越強,則其術后服藥依從性越好。而在Kung等[17]的橫斷面研究中卻未發現自我效能與服藥依從性之間存在相關性。Rodrigue等[21]發現移植前表現出情志障礙的移植受者,其術后服藥依從性表現越差。情志障礙可能影響認知功能、自我效能、組織技能和動機,可能單獨的或聯合影響病人自覺加入到復雜用藥方案的管理中。Lamba等[18]研究結果也發現服藥依從性差的移植受者自我認為更需要精神專家的服務。Stilley等[30]追蹤了肝移植受者服藥依從性的影響因素,發現傾向于采用回避性應對方式及生活不規律的移植受者對免疫抑制劑的依從性越差。Lieber等[19，31]研究結果中還發現肝移植受者在移植前依從性行為表現差,則其術后服藥依從性差的趨向性更大。關于規律性隨訪與術后服藥依從性的研究結果存在一定的爭議,Lamba等[18]指出規律隨訪的肝移植受者的服藥依從性更好；Lieber等[19]也表明肝移植受者術前規律性隨訪與術后服藥依從性有關；但Berlakovich等[13]卻未發現兩者存在相關性。盡管各研究探討了影響肝移植術后病人服藥依從性的相關因素,但極少數的結果可以相互支持。除了驗證現有的結果外,未來研究可以探討一些新的影響因素,如病人人格特征。

5.3疾病相關因素Germani等[12]研究結果表明，目前具有飲酒習慣的移植受者其服藥依從性更差，與Lamba等[18]研究結果相似,發現1/3的肝移植受者具有酒精使用史,且其服藥依從性比沒有酒精使用史的移植受者差。但在一篇回顧性研究中卻未發現此相關性[13]。Rodrigue等[21]發現具有藥物濫用史的移植受者其服藥依從性反而更好,其藥物假期的發生率更低,也許與其在移植前接受了酒精或藥物濫用的干預,因而自我管理行為得到加強。而對共存病的研究,Lamba等[18]表明共存病的存在與否與肝移植受者服藥依從性無關。

5.4治療相關因素病人的依從性是動態變化的,許多研究都得出了一致的結論,隨著移植術后時間的延長,病人的依從性也隨之降低。Germani等[12]追蹤了肝移植受者移植前、移植6個月、12個月時的服藥依從性,服藥依從性差的發生率分別是44%，15%，60%。Tarik等[34]研究結果也顯示,肝移植受者在術后3個月、6個月和12個月服藥依從性差的發生率分別為5%，25%，52%。這可能是術后初期肝移植受者感受到了生命的重生,因而對移植肝倍感愛護,遵從醫囑服藥。但隨著移植時間的延長,這種感覺逐漸變淡,對肝的關注力也下降,隨之服藥依從性也變差。也可能與術后移植受者逐漸感覺機體功能穩定后,隨之感受到的藥物副反應癥狀越發突出,使病人的依從性變差。部分研究發現藥物治療方案越簡便易行,移植受者的服藥依從性越好[20],這與之前關于復雜的服藥方案與服藥依從性差有關的研究相似[32]。并有研究表明肝移植受者感知藥物副反應癥狀的發生與服藥依從性差有關[12，17,23]。因而臨床醫師對藥物進行適當的調整并告知移植受者正確認識免疫抑制劑所帶來的副反應癥狀,將有利于緩解病人對藥物負擔及副反應的擔憂。

5.5醫療服務相關因素目前未有研究探討醫療服務相關因素對肝移植受者服藥依從性的影響。未來研究可以探討移植受者對醫療服務的滿意度、醫療服務人員的交流方式、知識技能及定期組織交流活動對肝移植受者服藥依從性的影響。肝移植術后需要接受終生的藥物治療,也許這本身就會消極性地影響移植受者的服藥依從性[14]。盡管這些影響因素中大部分是不可控的,但已有研究表明如果服藥依從性差的移植受者能被確認,通過聯合行為、教育及情感干預,實施良好的醫患溝通將會有利于提高移植受者的服藥依從性[35]。

6相關研究的局限性及對未來研究的啟示

筆者通過對現存的有關肝移植術后病人服藥依從性的現狀、影響因素及預后進行分析,給未來研究提出建議:①目前對服藥依從性差的定義沒有統一標準,各研究者使用任意的臨界值或百分比來評價服藥依從性。在下定義時應明確服藥依從性導致不佳臨床結果(如排斥反應、移植物衰竭)的臨界值[16],統一服藥依從性差的定義及有效測量工具,以利于各研究間的比較。②各研究應注意選擇運用合適的統計學方法,在現有的部分研究中未具體給予統計背景知識,導致部分研究結果可信度降低；現存的研究也僅報道顯性結果。③影響服藥依從性行為的因素很多,但未有研究以完整的理論為基礎來探討各因素間對服藥行為的作用機制。因而未來研究可以以理論為基礎,探討肝移植受者服藥依從性行為的發生機制。④在探討服藥依從性差對臨床結果的影響時,未來研究應試圖建立在前瞻性研究上探討新免疫抑制劑依從性差對臨床結果的影響。在評估其經濟結果時,需采用成本效益或成本效用分析來考慮花費與結局。

肝移植受者普遍存在服藥依從性差的現象,可能會導致惡劣的臨床結果。未來研究應進一步探討肝移植受者術后服藥依從性的影響因素,有利于及時篩選出服藥依從性差傾向病人,為臨床醫務工作者制訂干預措施提供依據,最終改善肝移植受者的服藥依從性。

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(本文編輯蘇琳)

(收稿日期:2015-04-15;修回日期:2015-12-22)

中圖分類號：R473.6

文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-6493.2016.03.002

文章編號：1009-6493(2016)01C-0260-05

作者簡介滕沙, 研究生在讀,單位：100102,北京中醫藥大學；尚雅彬、林曉鴻、劉紅霞(通訊作者)單位：100102,北京中醫藥大學。

基金項目北京市自然科學基金項目，編號：7142098。