類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)血管炎從絡(luò)辨治探析

趙文修，蘇　曉，夏　嘉，張　娜，黃慧萍，江春春，杜瑞雯

(上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

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名醫(yī)經(jīng)驗

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)血管炎從絡(luò)辨治探析

趙文修，蘇曉，夏嘉，張娜，黃慧萍，江春春，杜瑞雯

(上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

[關(guān)鍵詞]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；血管炎；痹病；絡(luò)病

血管炎是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)少見的關(guān)節(jié)外并發(fā)癥，其發(fā)病機制與動脈粥樣硬化相似，均可通過炎癥反應(yīng)促使血栓形成。病程達十年以上的RA患者易并發(fā)血管炎，且可明顯加重關(guān)節(jié)損傷和其他關(guān)節(jié)外癥狀[1]，其常見臨床表現(xiàn)包括遠端皮膚潰瘍、周圍神經(jīng)病變、鞏膜炎、心包炎等。RA歸屬于中醫(yī)“痹病”范疇，其并發(fā)血管炎若累及中小血管屬“肢體痹”，若累及內(nèi)臟屬“內(nèi)臟痹”。清代葉天士《臨證指南醫(yī)案》記載：“風(fēng)寒濕三氣合而為痹，然經(jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，化為敗瘀凝痰，混處經(jīng)絡(luò)，蓋有諸矣。”痹病蓋因正虛邪侵，絡(luò)脈痹阻，致筋骨、關(guān)節(jié)、血脈、肌肉受累。《素問·痹論》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。五臟皆有合，病久而不去者，內(nèi)舍于其所合也。”本病乃外邪久痹，由陽入陰，由氣及血，由表及里發(fā)病。《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》曰：“邪在于絡(luò)，肌膚不仁。”《中藏經(jīng)·論痹》曰：“五臟六腑，感于邪氣，亂于真氣，閉而不仁，故曰痹。”說明本病病位在脈絡(luò)，脈絡(luò)瘀阻，氣血失運。《靈樞·經(jīng)脈》有“經(jīng)脈者，所以能決生死，處百病，調(diào)虛實，不可不通”之說，說明本病治療當(dāng)以“通”為本。臨證取藥多以辛味藥物、蟲類藥物、藤類藥物為用。若絡(luò)虛瘀阻，則應(yīng)用“以補通絡(luò)”之法，寓通于補，氣血調(diào)和，絡(luò)脈自通。

1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)血管炎從瘀發(fā)病

1.1痹從絡(luò)生絡(luò)病學(xué)說起源于《內(nèi)經(jīng)》，由東漢張仲景創(chuàng)“絡(luò)病證治”奠定其臨床基礎(chǔ)，至清代葉天士提出“久病入絡(luò)”，發(fā)展了絡(luò)病學(xué)說。《醫(yī)門法律·絡(luò)脈論》曰：“十二經(jīng)生十二絡(luò)，十二絡(luò)生一百八十系絡(luò)，系絡(luò)分支為一百八十纏絡(luò)，纏絡(luò)分支連系三萬四千孫絡(luò)，孫絡(luò)之間有纏絆。”這與西醫(yī)學(xué)的中小血管及微循環(huán)相類似，絡(luò)脈層層細化，纏絆交換氣血，體現(xiàn)了絡(luò)病學(xué)說的整體性和微觀性，對維持全身臟腑、四肢百骸的生理功能具有重要意義。“血氣之輸，輸與諸絡(luò)”，絡(luò)脈分為經(jīng)絡(luò)之絡(luò)(氣絡(luò))運行經(jīng)氣和脈絡(luò)之絡(luò)(血絡(luò))運行血液，共主氣血。絡(luò)脈網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)是由外部體表陽絡(luò)-中間經(jīng)脈-內(nèi)部臟腑陰絡(luò)共同組成[2]，風(fēng)寒濕之邪首先侵襲體表陽絡(luò)，由絡(luò)入經(jīng)，若正邪交爭，病久不愈，則邪入陰絡(luò)。如《靈樞·百病始生》曰：“留而不去……留著于脈，稽留而不去，息而成積，或著孫脈，或著絡(luò)脈……”外邪由表入里，化生痰、瘀、虛等致痹。痰瘀阻絡(luò)，或于肢體脈絡(luò)，肌膚不仁；或于五臟脈絡(luò)，臟腑失調(diào)。

1.2病由瘀發(fā)RA并發(fā)血管炎從“痹”論治，屬風(fēng)濕免疫病范疇。沈丕安教授[3]認為血脈瘀滯是其基礎(chǔ)病因。“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，初病經(jīng)絡(luò)之絡(luò)氣機升降失常，絡(luò)氣郁滯或虛滯，則見肢體脹痛。久病不愈則津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀阻滯脈絡(luò)，即所謂“久瘀入絡(luò)”，瘀阻絡(luò)道，津停脈外，則關(guān)節(jié)腫痛；氣血失道，肌膚失榮，則肌膚甲錯。《臨癥指南醫(yī)案》認為“邪與氣血兩凝，結(jié)聚絡(luò)脈”，絡(luò)脈瘀阻進一步加重則出現(xiàn)絡(luò)脈絀急，氣血猝然不通，四末失養(yǎng)，則見肢端青紫發(fā)冷，或心脈失養(yǎng)、胸悶心痛等。若絡(luò)脈完全閉塞，氣血阻絕，則見肢體劇痛青紫，甚至痿軟廢用；目睛失養(yǎng)，視物模糊；心脈痹阻，痛引肩背；腎絡(luò)瘀塞，水腫尿少等。久病失養(yǎng)，因瘀致虛，“絡(luò)虛則痛”，氣血兩虧，則見綿綿隱痛。魏中海教授提出“虛邪伏絡(luò)”為痹病的病因病機，乃機體正虛為本，邪伏筋骨關(guān)節(jié)之絡(luò)脈為標[4]。

瘀既為RA并發(fā)血管炎的病因又為其病理產(chǎn)物。先天真元不足，外感風(fēng)寒濕邪，陰陽失調(diào)，遷延不愈，則由氣及血，由經(jīng)入絡(luò)。絡(luò)脈易滯易瘀，易入難出，則內(nèi)生痰瘀。痰瘀阻絡(luò)，易積成形，則絡(luò)脈絀急，甚至閉塞。現(xiàn)代病理研究發(fā)現(xiàn)RA并發(fā)血管炎與動脈粥樣硬化的機制相似，首先通過激活T細胞，產(chǎn)生炎癥細胞因子TNF-α和IL-6，使細胞外金屬蛋白酶類以及白細胞黏附分子高表達[5]，促進炎癥反應(yīng)，引起平滑肌細胞的異常增殖和遷移，動脈粥樣硬化初步形成。實驗證實患者外周血中可檢測到抗內(nèi)皮細胞抗體(Antiendothlial Cell Antibody,AECA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(AntiNeutrophil Cytoplasmic Antibodies,ANCA)、內(nèi)皮微粒(Endothelial Microparticles,EMPs)水平的異常[6]。西醫(yī)學(xué)中血管斑塊的形成機制與絡(luò)病學(xué)中瘀的產(chǎn)生具有相似之處。絡(luò)氣的調(diào)節(jié)功能與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)功能及血管內(nèi)皮功能相似，其功能異常形成病理基礎(chǔ)。脈絡(luò)與血管系統(tǒng)類似，脈絡(luò)功能依賴絡(luò)氣的推動，血管系統(tǒng)功能需要神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。絡(luò)脈氣血互生互用，氣為血之帥，血為氣之母，絡(luò)氣郁阻致絡(luò)脈瘀閉。吳以嶺教授[7-8]提出了“絡(luò)氣與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能網(wǎng)絡(luò)”學(xué)說和“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)”概念，揭示了絡(luò)病學(xué)說與NEI網(wǎng)絡(luò)及血管系統(tǒng)具有對生命活動整體觀的一致性，即神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)與血管系統(tǒng)之間互相調(diào)節(jié)以達到機體的平衡狀態(tài)，絡(luò)脈系統(tǒng)對人體的陰陽消長平衡同樣具有重要意義。

2類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)血管炎從絡(luò)辨治

《臨證指南醫(yī)案》指出其“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，本病病程較久，邪已入血傷絡(luò)。“絡(luò)虛則痛”，氣血不足，絡(luò)脈失養(yǎng)，則見皮膚干澀、麻木不仁等癥狀。本病一般發(fā)生于痹病后期，肝病及腎，五臟紊亂，氣血虧虛[9]。本病因虛生，因瘀變。遵絡(luò)病治法皆以通為本[10]，當(dāng)以祛瘀通絡(luò)以治其標，補益肝腎以治其本。

2.1以通祛瘀瘀是本病的第二病因，其既是病理產(chǎn)物，又促進病情發(fā)展。活血通絡(luò)法可有效改善RA患者臨床癥狀，治療上主要應(yīng)用祛瘀通絡(luò)藥物[11]。“絡(luò)以辛為泄”，以辛香之品通絡(luò)引經(jīng)，外達肌膚腠理，內(nèi)至經(jīng)絡(luò)臟腑，調(diào)暢脈絡(luò)，如乳香、薤白、桂枝、細辛等。若外邪久滯，則可以蟲藥搜剔絡(luò)瘀。“以食血之蟲，飛者走絡(luò)中氣血，走者走絡(luò)中血分，可謂無微不入，無堅不破。”如地龍、蟬蛻、全蝎、蜈蚣等。動物實驗表明全蝎、蜈蚣可顯著減輕膠原免疫性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)軟骨破壞程度[12]。又“凡藤類之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)。”取象比類，以藤絡(luò)之無處不至，散絡(luò)脈之瘀血痰結(jié)，如雷公藤、忍冬藤、青風(fēng)藤等。現(xiàn)代研究證實雷公藤內(nèi)酯醇能夠抑制滑膜血管翳的生成和滑膜細胞的增殖[13]，Meta分析顯示雷公藤提取物在緩解晨僵及雙手握力方面明顯優(yōu)于抗風(fēng)濕藥(DMARDs)(P<0.05)，在關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)方面，其與DMARDs聯(lián)合治療優(yōu)于DMARDs(P<0.05)[14],對治療RA骨破壞及血管病變具有重要意義。

2.2以補通絡(luò)《臨證指南醫(yī)案》認為“百日久恙，血絡(luò)必傷”，脈絡(luò)瘀滯，氣血不暢，則絡(luò)虛不榮，臟腑失養(yǎng)。“大凡絡(luò)虛，通補最宜。”以益氣補血之藥，養(yǎng)脈榮絡(luò)，則助氣調(diào)血暢，以補通絡(luò)。RA并發(fā)血管炎常見肢端青紫，麻木痿軟，若兼神疲乏力等氣血虧虛表現(xiàn)，可予當(dāng)歸、川芎、白芍、白術(shù)等益氣養(yǎng)血榮絡(luò)。若邪入心肺，兼見心慌胸悶，短氣乏力，則予五味子、柏子仁、黨參等補益心肺。若邪入肝脾，兼見納少乏力，視物昏花，則予山藥、茯苓、女貞子等調(diào)肝健脾。若邪入腎絡(luò)，兼見水腫少尿，呼多吸少，則予蛤蚧、山萸肉、巴戟天等補精益腎。寓通于補，通補兼施，調(diào)和陰陽，絡(luò)氣、脈絡(luò)順達，則神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)與血管系統(tǒng)平衡穩(wěn)定。然本病遷延，多種病邪相兼致病，需臨證施治。

3醫(yī)案舉隅

患者，女，66歲。2008年3月14日初診。主訴：關(guān)節(jié)腫痛6年，伴右足趾、足底發(fā)紺疼痛3個月。患者2002年因雙手關(guān)節(jié)腫痛，伴晨僵，發(fā)熱，查RF(+)、ESR升高，后逐漸出現(xiàn)全身關(guān)節(jié)疼痛，于上海光華醫(yī)院確診為“RA”，曾予甲氨蝶呤、青霉胺、硫酸羥氯喹、雷公藤、來氟米特等藥物治療，但因出現(xiàn)發(fā)熱等不良反應(yīng)而停藥。潑尼松龍最大劑量曾用至20 mg/d，后加用益賽普25 mg每周2次加強抑制免疫，因癥狀逐漸減輕，潑尼松龍漸減至10 mg/d。應(yīng)用益賽普3個月后出現(xiàn)口干、肺部感染而停藥，改加用甲氨蝶呤7.5 mg每周1次后口干改善，潑尼松龍漸減為7.5 mg/d。2008年初無明顯誘因下患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，外院擬“肺部感染”予抗感染及地塞米松治療，但仍有間斷性發(fā)熱。3個月內(nèi)患者逐漸出現(xiàn)右足趾、足底皮膚發(fā)紺疼痛。查血常規(guī)：白細胞7.03×109L-1,中性粒細胞百分比71.9%，淋巴細胞百分比15.9%，血紅蛋白101 g/L，血小板411×109L-1。凝血酶原時間11.4 s。血沉69 mm/h。類風(fēng)濕因子1 110 IU/mL。免疫球蛋白IgG 11.40 g/L，免疫球蛋白IgM 1.3 g/L，免疫球蛋白IgA 4.54 g/L。右足潰瘍培養(yǎng)無致病菌生長。下肢動脈彩超：雙下肢動脈硬化(內(nèi)膜改變伴斑塊形成)。肺部CT：左肺下葉見毛玻璃樣密度增高，符合風(fēng)濕病肺部表現(xiàn)。刻診：患者四肢關(guān)節(jié)腫痛，右足趾、足底發(fā)紺疼痛，右第一、五足趾及足底外緣局部壞疽，膚溫升高，口干咽痛，納差，大便不暢，寐欠安。舌紅苔薄，脈細弦。西醫(yī)診斷：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，周圍神經(jīng)病變，右足趾壞疽伴感染。中醫(yī)診斷：痹病。證屬：肝腎不足，瘀血阻絡(luò)。治宜補益肝腎，活血通絡(luò)。處理：予甲氨蝶呤10 mg/d，甲潑尼龍40 mg每日1次(沖擊治療)抑制免疫。方藥組成：淫羊藿30 g，崗念根30 g，威靈仙15 g，續(xù)斷12 g，杜仲12 g，金雀根30 g，羌活30 g，雞血藤30 g，葶藶子30 g(包煎)，白芥子12 g，白芍30 g，桂枝9 g，川芎9 g，桃仁12 g，陳皮6 g，生甘草6 g。每日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚飯后溫服，服14劑。另予熏足方：生地30 g，羌活30 g，黃芩30 g，莪術(shù)30 g，紅花20 g，葶藶子30 g，白芥子25 g，川芎9 g，桂枝12 g，椒目12 g。每日1劑，每晚1次，右足熏洗。2008年3月26日二診，服藥后癥狀減少，關(guān)節(jié)腫痛稍有，右足趾、足底發(fā)紺疼痛改善，右第一、五足趾及足底外緣局部壞疽好轉(zhuǎn)。無明顯口干咽痛，納可，二便調(diào)，寐尚安。處理：停甲潑尼龍，改予潑尼松10 mg每日3次口服抑制免疫。初診方加生地18 g，生石膏15 g，柴胡9 g。服14劑。2008年4月9日三診，患者右第一、五足趾及足底外緣局部壞疽較前明顯好轉(zhuǎn)，右足趾、足底發(fā)紺疼痛稍有，時有麻木，關(guān)節(jié)腫痛不顯。納可，二便調(diào)，夜寐安。二診方減葶藶子，白芥子，改白芍9 g，加川牛膝12 g，赤芍9 g，當(dāng)歸9 g。服14劑。2008年4月23日四診，患者右足壞疽基本消失，右足趾、足底發(fā)紺疼痛時有，麻木偶有，關(guān)節(jié)腫痛不顯。納可，二便調(diào)，夜寐安。處理：調(diào)整潑尼松為10 mg、10 mg、5 mg每日3次口服抑制免疫。繼服三診方14劑，鞏固治療。

[按] 本例患者具有多年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，并發(fā)血管炎。根據(jù)檢查提示本病已累及肺臟及血管神經(jīng)系統(tǒng)。“久病入絡(luò)”，絡(luò)氣失和，瘀血內(nèi)生，則久病絡(luò)虛，臟腑失榮。活血化瘀治其標，補益肝腎治其本。標本兼顧，則血生絡(luò)通，肌膚臟腑得養(yǎng)。初診方中淫羊藿、杜仲、續(xù)斷補益肝腎。崗念根、金雀根活血通絡(luò)。威靈仙、羌活祛風(fēng)除濕止痛。葶藶子、白芥子利水消腫。白芍既可散瘀止痛，又潤腸通便，現(xiàn)代藥理證實白芍有效成分白芍總苷具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛及護肝作用。

桂枝以辛通絡(luò)，通達表里，引經(jīng)驅(qū)邪。川芎、桃仁、雞血藤行氣活血，同時雞血藤具有抗凝纖溶作用。復(fù)診方中生地、赤芍、當(dāng)歸取血府逐瘀湯之意；生地、當(dāng)歸滋陰養(yǎng)血，清熱活血；赤芍活血祛瘀；川牛膝活血通經(jīng)，引藥下行；柴胡疏肝理氣；生石膏清熱瀉火，收斂生肌；陳皮理氣和胃，生甘草調(diào)和諸藥。熏足方中椒目、桂枝辛溫通絡(luò)，余藥共奏活血化瘀，清熱消腫之效。初以補益肝腎、調(diào)和氣血為主，肝生血，腎主氣，滋補肝腎，調(diào)和氣血，絡(luò)脈得養(yǎng)，乃以補通絡(luò)之法。以辛引經(jīng)，取藤類等活血化瘀之品，瘀祛血生，絡(luò)脈自通。標本同治，則關(guān)節(jié)腫痛好轉(zhuǎn)，皮膚發(fā)紺疼痛逐步改善，肢端壞疽康復(fù)。

[參考文獻]

[1]Turesson C,Mc-Clelland RL,Christianson T,et al. Clustering of extraarticular manifestations in patients with rheumatoid arthritis[J]. J Rheumatol,2008,35(1):179-180

[2]吳以嶺. 絡(luò)病學(xué)[M]. 北京：中國中醫(yī)藥出版社，2005：21-24

[3]沈丕安. 風(fēng)濕病中醫(yī)診治手冊[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社,2009：15

[4]王步青. 魏中海教授“虛邪伏絡(luò)”理論探討[J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011,6(2)：101-102

[5]Libby P. Role of inflammation in atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis[J]. Am J Med，2008,121(10):21-31

[6]王艷嬌,李琳蕓,王昌富. 系統(tǒng)性自身免疫性疾病的血管內(nèi)皮損傷機制[J]. 微循環(huán)學(xué)雜志,2011,21(4):64-67

[7]吳以嶺. 氣絡(luò)-NEI網(wǎng)絡(luò)相關(guān)性探析[J]. 中醫(yī)雜志,2005,16(10):723-726

[8]吳以嶺. “脈絡(luò)-血管系統(tǒng)”相關(guān)性探討[J]. 中醫(yī)雜志,2007,48(1):5-8

[9]唐瑛,閆穎,趙慶. 試析類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)病情進展分期[J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2014,20(7):930-931

[10] 宮成軍,李曉娟,束沛. 葉天士論治絡(luò)病探析[J]. 新中醫(yī),2013,45(2):151-152

[11] 景嶸月,汪悅. 活血通絡(luò)法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效的Meta分析[J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志,2015,21(6):215-218

[12] 劉端勇,趙海梅,左志琴，等. 全蝎蜈蚣對膠原免疫性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)損傷改善作用[J]. 中藥藥理與臨床,2012,28(4):73-76

[13] 陳如平,王偉東,肖魯偉，等. 雷公藤內(nèi)酯醇對RA滑膜新生血管翳中bFGF抑制機理的研究[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2012,30(8):1763-1765

[14] 王均琴,李國春,周學(xué)平，等. 雷公藤提取物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Meta分析[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,23(10)：1032-1035

[收稿日期]2015-08-05

[中圖分類號]R593.2

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)06-0654-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.06.030

[基金項目]上海市第三批中醫(yī)臨床優(yōu)勢專科項目(ZYSNXD-YL-YSZK-011)

[通信作者]蘇曉，E-mail：doctorsuxiao@sina.com