結締組織疾病繼發間質性肺疾病合并肺真菌感染臨床分析

柳毅 吳智慧 梅同華

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·短篇論著·

結締組織疾病繼發間質性肺疾病合并肺真菌感染臨床分析

柳毅1吳智慧2梅同華3

結締組織病； 侵襲性真菌感染； 間質性肺疾病； 糖皮質激素； 免疫抑制劑

結締組織病(connective tissue diseases, CTD)包括許多種疾病，如紅斑狼瘡、硬皮病、類風濕關節炎、干燥綜合征、皮肌炎/多發性肌炎及血管炎等。間質性肺病多發生于CTD中，其中早期表現為肺泡炎，而晚期則表現為彌漫性肺間質纖維化，出現蜂窩肺，病程終末期可出現呼吸衰竭，其發生率和病死率較高。目前這2種疾病的治療多以糖皮質激素和/或免疫抑制劑治療，因其可以導致機體免疫功能下降，導致機體條件致病菌如真菌的發生，患者在間質性肺疾病的基礎上發生肺部真菌感染，臨床及影像學表現無特異性，加重了疾病的早期診治困難。本研究探討CTD合并間質性肺疾病合并侵襲性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infection, IPFI)的臨床表現、病原學特征、影像學特征、易感因素、治療和預后，旨在為疾病的早期診治提供依據。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析我院2007至2013年在呼吸內科住院診治的CTD患者24例，男性10例，女性14例，發病年齡45.80歲，平均發病年齡(39.0±13.7)歲，從發病到確診的間隔時間11～29 d，平均間隔時間為21 d。其中干燥綜合征12例，類風濕性關節炎7例，系統性紅斑狼瘡3例，混合性結締組織病2例，合并間質性肺疾病中以尋常性間質性肺炎20例，非特異性間質性肺炎4例；肺部真菌感染為白色念珠菌6例、曲霉菌15例、光滑念珠菌2 例及克柔念珠菌1例。所有患者均符合2008年歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協作組和美國國立變態反應和感染病研究院真菌病研究組(EORTC/MSG)的“侵襲性真菌病修訂定義”[1]。患者主要臨床癥狀有，咳嗽24例，咳痰l7例，其中咯血痰5例，畏寒7例，胸痛6例，乏力15例，呼吸困難17例，發熱14例，最高體溫在37.4～39.6 ℃。體征：17例病變區呼吸音下降， 24例聞及濕羅音和/或 痰鳴音，24例可聞及雙下肺爆裂音，口咽部可見豆腐渣樣白苔附著，不能擦凈或擦之可見黏膜破損、出血者10例，拉絲樣白色粘稠痰者 5 例。

二、病原菌檢測方法及確定標準

病原菌檢測方法: 清晨碳酸氫鈉液配合生理鹽水漱口2次后深咳痰,取第二口痰標本送細菌室檢測。確定病原菌標準:連續 3 d 取晨痰, 置于無菌器皿中 30 min 內送檢。培養前進行革蘭染色涂片檢查, 如每一個低倍視野中 WBC>25 個，而上皮細胞<10個即為合格痰標本。標本接種于沙保弱培養基培養，培養出真菌進行純分離和鑒定。連續 3 次深部痰培養為同一種真菌，同時參考肺組織炎癥病理改變，病灶中找到真菌孢子或菌絲，或組織培養真菌陽性，計為結果陽性。

三、診斷方法

24例患者中，血培養陽性2例，經支氣管鏡肺活檢病理確診2例，支氣管鏡下防污染毛刷刷檢涂片提示真菌12例，支氣管鏡肺泡灌洗液培養提示真菌3例，痰培養細菌學確診5例。結果顯示：肺部真菌感染為白色念珠菌6例、曲霉菌15例、光滑念珠菌2 例及克柔念珠菌1例。

四、統計學方法

所有病例數據使用SPSS17.0軟件進行統計分析。

結 果

一、一般資料

1. 實驗室檢測：血沉(ESR)升高者21例(90%)，為(45.8±19.2)mm/1 h，血清白蛋白(ALB)下降11例，平均為29.8 g/L，C反應蛋白(CRP)升高為17例，平均為8.5 mg/L，白細胞下降8例，動脈血氣是血氧(PaO2)降低為13例，二氧化碳分壓(PaCO2)降低為8例，肺功能示限制性通氣功能障礙21例，彌散功能減低21例。

2. 影像學表現：尋常性間質性肺炎影像學表現為：雙肺基底部及胸膜下病變為主，可見小葉間隔及小葉間質增厚，呈蜂窩樣改變，同時少數可見牽引性支氣管擴張；非特異性間質性肺炎影像學表現為：雙肺下野出現網狀陰影，呈對稱性；24例病例中，CTD合并真菌影像學表現：3例出現右下肺葉基底段不張、1例左下肺葉不張、1例右肺中葉內側段不張，支氣管鏡刷檢檢查及活檢提示真菌感染；14例表現為雙肺多發大小不等、沿支氣管管血管束分布的斑片狀稍高密度灶，邊界欠清晰，以肺野外帶多見，2例出現右上肺葉空洞，空洞壁較薄，內壁欠光滑，外緣模糊不清，并可見下肺有少許胸腔積液，3例出現單個較大結節，結節中央密度較高，外緣可見磨玻璃樣改變。

二、治療與隨訪結果

所有患者確診后均接受抗真菌藥治療。6例念珠菌給予氟康唑抗真菌治療2周，后口服序貫治療使用氟康唑口服治療。15例曲霉病患者確診后，7例給予卡泊芬凈靜滴抗真菌治療2周，后給予伊曲康唑膠囊或口服液序貫治療；4例給予伏立康唑靜滴抗真菌治療2周，后給予伏立康唑片序貫治療，另4例確診后即給予伏立康唑或卡泊芬凈治療6～13 d，后因呼吸衰竭而自動出院或死亡。另2例光滑念珠菌及1例克柔念珠菌給予伏立康唑靜滴抗真菌治療2周，后給予伏立康唑片序貫治療。24例患者給予治療后20例好轉，4例死亡，20例治療好轉出院患者回家繼續口服治療并定期門診隨訪，隨訪5～8月不等，復查胸部X線或胸部CT提示病灶吸收好轉，真菌藥物療程為59～104 d。癥狀緩解時間為(16.2±4.3)d，胸部CT復查病灶好轉時間為(21.2±3.6)d。

討 論

彌漫性CTD多由于機體免疫功能紊亂，機體產生自身抗體，從而導致多系統功能損害。CTD多于發病后3～10年侵犯肺部，導致肺部繼發出現纖維化如小葉間隔增厚、磨玻璃樣改變、蜂窩肺等，目前CTD和間質性肺疾病多采用糖皮質激素和/或免疫抑制劑治療，使機體免疫功能進一步下降，易出現各種繼發性感染如真菌感染。真菌多為條件致病菌，可存在于正常人體各種組織中如口腔、鼻黏膜等，在人體免疫力低下時可致異常繁殖而發病。CTD合并間質性肺疾病患者繼發肺部真菌感染時，容易誤診為間質性肺疾病急性加重，而給予大劑量糖皮質激素或免疫抑制劑治療，因而加重患者的病情。

在本組疾病中，我們發現常見的感染誘因是長期應用廣譜抗生素、糖皮質激素和免疫抑制劑等[2]。Perkhofer等[3]的研究認為糖皮質激素聯合免疫抑制劑的使用是其危險因素。其原因可能為糖皮質激素及免疫抑制劑可以抑制細胞免疫功能，減少免疫球蛋白和補體的生成，從而導致患者的抗感染免疫功能下降，發生感染機會增大。本組數據中所有患者均使用糖皮質激素和/或免疫抑制劑，使用時間為5～29月。長期應用抗生素后,強力的抗菌藥物在殺滅致病性細菌的同時,也會顯著殺滅或抑制人體內正常菌群,造成體內菌群失調，隨后對抗生素不敏感的真菌迅速繁殖并侵襲機體,極易引發真菌感染。本組數據中所有患者均使用廣譜抗生素治療時間為11 d～29 d。除此之外，我們還注意到低蛋白血癥也是一個重要誘因。血漿白蛋白既是維持機體內環境的重要成分，又是參與機體免疫所必需的物質，同時血清白蛋白是評估營養狀況的主要指標,故白蛋白的減少使機體免疫功能下降，易致真菌感染[4]。本組資料中有11例患者有低蛋白血癥。血清白蛋白為23～29 g/l，占病例數的45.8%。同時有研究顯示，白細胞尤其是中性粒細胞下降可以導致肺真菌感染[5]，本組資料中有8例患者有白細胞尤其是中性粒細胞下降，占病例數的33.3%。有研究顯示血沉、CRP、血小板減少與疾病的預后有一定相關性[6]。本組數據中有4例患者死亡或自動出院，其血沉、CRP均較高。

當患者繼發間質性肺疾病時，肺部可見胸膜下或雙下肺可見小葉間隔增厚，網格狀改變或磨玻璃樣改變，或者蜂窩肺等表現；念珠菌肺炎主要表現為雙肺中下野小斑片狀或不規則片狀影，以肺亞段和肺小葉滲出為主；曲霉菌感染表現為空洞內實變影，部分表現為斑片狀滲出影和結節或腫塊狀，典型影像學表現為空氣新月征即空洞內實變球形影。當合并肺部真菌感染時，從影像學上很難與間質性肺疾病加重相鑒別，極易誤診為間質性肺疾病急性加重。

隨著抗生素的常規不規范使用及糖皮質激素及免疫抑制劑的使用，肺部真菌感染呈上升趨勢, 病死率較高[7]。目前臨床常用的抗真菌藥物有氟康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑、米卡芬凈等。氟康唑抗菌譜廣,毒性低，半衰期長,口服吸收生物利用度高達 90%，其在痰液中藥物濃度與血漿濃度相近，適合于治療肺部真菌感染。本組中有6例使用氟康唑抗真菌治愈；卡泊芬凈系棘白菌素類抗真菌藥物[8]，主要通過非競爭抑制真菌細胞壁中的β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，抑制真菌細胞壁葡聚糖的合成，從而產生抗真菌活性。卡泊芬凈對念珠菌屬和曲霉屬具有廣譜抗菌活性，同時由于寒戰、發熱和肝腎功能損害等不良反應較少，故可用于腎功能不全的患者。本組中有3例患者因嚴重腎功能不全給予卡泊芬凈治療好轉而未出現腎功能損害加劇等表現。有研究顯示兩性霉素 B脂質復合體，治療深部真菌病的療效與兩性霉素 B相似, 其不良反應發生率低于兩性霉素[9]，未見腎功能損害和血鉀異常等，但是本組患者未采用其治療。

CTD繼發間質性肺疾病合并肺部真菌感染由于其臨床及影像學表現不典型，容易出現誤診誤治，延誤病情，臨床需要盡量避免危險因素，嚴密觀察、仔細查體，積極完善相關檢查，綜合評估病情，積極治療原發病，預防感染、給予免疫球蛋白等[10]，及時合理給予抗真菌治療。

1 De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive funsal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections. Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Disease Mycoses Study Group(EORTC/MSG) Consensus Group[J]. Clin Infeet Dis, 2008, 46(12): 1813-1821.

2 裘昊曼, 宣丹旦, 鄒和建. 系統性紅斑狼瘡合并感染130例回顧性分析[J]. 中華風濕病學雜志, 2009, 13(6): 390-393.

3 Perkhofer S, Lass-Florl C, Hell M, et al . The Nationwide Austrian aspergillus registry：a prospective data collection on epidemiology, therapy and outcome of incasive mould infections in immunocompromised and /or immunosuppressed patients[J]. Int J Antimicrob Agents, 2010, 36(6)：531-536.

4 壽璐, 周建英. 慢性阻塞性肺疾病合并糖尿病患者肺部真菌感染病原學及易感因素分析[J]. 中國微生態學雜志，2010，22(7)：637-639.

5 Li Y, Xu W, Jiang Z, Gao Y, et al. Neutropenia and invasive fungal infection in patients with hematological malignancies treated with chemotherapy: a multicenter, prospective, non-interventional study in China[J]. Tumour Biol, 2014, 35(6): 5869-5876.

6 Fan YC, Li WG, Zheng MH, Invasive fungal infection in patients with systemic lupus erythematosus: experience from a singleinstitute of Northern China[J]. Gene, 2012, 506(1): 184-187.

7 王素枝, 牛擁, 軍張娟. 肺部真菌感染中抗真菌藥物應用調查分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版, 2014, 7(2)：68-69.

8 侯銳鋼, 李明利, 趙瑾, 等. 卡泊芬凈治療47例惡性血液病患者侵襲性真菌感染[J]. 白血病·淋巴瘤, 2010, 19(6): 371-373.

9 Kotani T, Takeuchi T, Makino S, et al. Efficacy and safety of liposomal amphotericin B for deep mycosis in patients with connective tissue disease[J]. J Infect Chemother, 2013, 19(4): 691-697.

10 Sciascia S, Cuadrado MJ, Karim MY. Management of infection in systemic lupus erythematosus[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2013, 27(3): 377-389.

(本文編輯：王亞南)

柳毅，吳智慧，梅同華. 結締組織疾病繼發間質性肺疾病合并肺真菌感染臨床分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(5)： 545-547.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.05.018

200233 上海交通大學附屬第六人民醫院呼吸內科1324100 浙江省江山貝林醫院急診科2400010 重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸內科3

柳毅，Email: liuyi830401@126.com

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