非酒精性脂肪性肝病的診斷和治療進展

張 晶，胡中杰

非酒精性脂肪性肝病的診斷和治療進展

張 晶，胡中杰

隨著非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）流行率的上升以及對其危害的全面認識，其診斷和治療發展迅速。本文介紹了新的NAFLD病理學評分系統和病理學檢查指征；在無創性診斷方面概述了肝臟脂肪變性、肝臟炎癥和纖維化無創性診斷的現有方法及最新進展，以及疾病進展風險因素；在治療方面，描述了飲食控制要點，并介紹了抗阻運動聯合有氧運動和避免靜坐的三聯運動方式；在藥物治療方面，介紹了維生素E和吡格列酮2個重點藥物的優缺點。最后，簡述了以疾病分級為基礎的檢測和治療策略。

非酒精性脂肪肝；診斷；治療學

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，其病理學改變與酒精性肝病相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌。在歐美等發達國家，NAFLD流行率高達20％～30％，并且是導致肝細胞癌[1]以及肝移植等待隊列的第2位病因[2]。在我國，對北京、上海等城市的流行病學調查表明，NAFLD流行率大約為15％[3]，并且有升高的趨勢。本文對近年來NAFLD診斷和治療方面的進展進行簡要介紹，以便更好地認識和診治該疾病。

1NAFLD的診斷

在NAFLD疾病譜中，NAFL指病理上有肝細胞脂肪變性，但尚未達到NASH病理學診斷標準，NAFL患者占NAFLD人群的75％～80％。NASH患者占NAFLD人群的20％～25％，約有20％的NASH患者將發展為進展期肝纖維化和肝硬化，顯著高于NAFL患者（4％），因此NASH患者是NAFLD診斷和治療的重點人群[4]。目前，NASH的確診完全依賴于病理學診斷。鑒于病理學診斷難以被接受，脂肪變、NASH和纖維化的無創性診斷是目前研究的熱點。

1.1NAFLD的病理學診斷NAFLD病理學的主要特征是肝細胞內大泡性脂肪變性，其主要成分是三酰甘油。根據大泡性脂變的面積分為輕度（＜33％）、中度（34％～66％）和重度（＞66％）。NASH的診斷標準是目前世界范圍內科研和臨床診斷的“金標準”（表1）。大量研究表明，根據該標準診斷的NAFLD活動度評分（NAFLD activity score,NAS）與患者肝病轉歸無關，并且與轉氨酶相關性差，提示該診斷體系存在一些不足。因此，2012年病理學家嘗試推出了新的NASH診斷標準（圖1）[5]，該診斷標準與轉氨酶具有更好的相關性。另一種分類方法將NAFLD分為4型：1型為單純脂肪變；2型NASH，即脂肪變┼炎癥（小葉和門脈區）；3型NASH，即脂肪變┼氣球樣變；4型NASH，即脂肪變┼纖維化。但是，后二型的診斷和分類標準還須在臨床研究中進行大量驗證。肝臟穿刺除了有創傷這個缺點以外，其標本只占肝臟體積的五萬分之一，使得診斷價值受到影響。只有少部分NAFLD患者須考慮進行病理學診斷，其篩選流程見圖2[4]。

表1 NASH的病理學診斷Table 1Pathological diagnosis of NASH

圖1 NASH的病理學診斷新標準Figure 1New pathological diagnosis criteria of NASH

圖2 需要病理學診斷的NAFLD患者篩選流程Figure 2Algorithm for the decision to perform liver biopsy in patients with presumed NAFLD

1.2NAFLD的無創性診斷

1.2.1肝臟脂肪變性的無創性診斷B超是應用最普遍的肝臟脂肪變性診斷方法，當脂肪變面積達到33％以上時，其靈敏度可以達到93％；脂肪變面積低于33％時，靈敏度僅為30％[4]。CT在診斷的靈敏性方面不優于B超。核磁彈性成像能夠發現面積為5.56％的肝細胞脂肪變，準確率幾乎高達100％ [6]，有望代替病理學檢查。FibroScan檢測是國際各指南推薦的肝臟脂肪定量檢測方法，其受控衰減參數（controlled attenuation parameter,CAP）能夠診斷10％以上的脂肪變，與脂肪變分級的相關性高達0.81[7]。FibroScan檢測也有一定的缺點，例如只有M探頭才能檢測CAP，肥胖和超重患者檢測失敗率高；CAP值可能受到病因及體質量指數的影響；沒有統一的cutoff值用于鑒別脂肪變嚴重程度，各級之間cutoff值差異無統計學意義等。

1.2.2肝臟炎癥的無創性診斷如前所述，肝臟炎癥診斷的“金標準”是NAS評分。大量研究表明，ALT正常的患者在病理學診斷的脂肪變、小葉性炎癥、氣球樣變等方面差異無統計學意義[8-9]。ALT正常的NAFLD患者可以呈現從單純性脂肪肝到顯著的NASH和進展期肝纖維化的所有疾病譜[10]；而ALT異常的患者NAS常常達不到3分。因此，目前認為不能根據ALT來診斷或排除NASH。但是，一項以病理學診斷為標準的大型藥物研究表明，無論是維生素E治療組還是對照組，ALT的早期、持續下降均與NAS的改善直接相關，反之亦然，提示ALT作為炎癥指標仍然具有重要意義[11]。NAFLD患者ALT通常升高1.5～4.0倍，且ALT＞AST；如果ALT＜AST，則提示向肝纖維化或肝硬化發展。血清角蛋白18也被用于炎癥的診斷，但是其靈敏度和特異度仍低于ALT。

1.2.3肝纖維化的無創性診斷肝纖維化是NAFLD進展為肝硬化的最主要風險因素，因此其無創性診斷極為重要。影像學診斷中，最佳的診斷方法是核磁彈性成像，其診斷不同肝纖維化分級的靈敏度和特異度分別為85.4％和88.4％[12]。FibroScan診斷的靈敏度和特異度可以達到70％和84％[13]。在多個無創性肝纖維化診斷模型中，較好的是Fibrosis 4 index，其公式為：年齡（歲）×AST（U/L）/｛［PLT（×109/L）］×［ALT（U/L）］1/2｝。若該值＜1.30，進展期肝纖維化可能性小（陰性預測值90％）；若該值＞2.67，進展期肝纖維化可能性大（陽性預測值80％）；若該值為1.30～2.67，有進展期肝纖維化的可能，需要病理學檢查確診[14]。NAFLD fibrosis評分也具有較高的靈敏度和特異度。

1.3NAFLD進展風險預測發現疾病進展的風險因素非常重要，然后關于這一點并未達成一致。體質量增加是NASH進展的主要因素；代謝綜合征（特別是糖尿病）、ALT持續升高、基線炎癥評分高、Mallory小體等均與疾病進展密切相關。

2NAFLD的非藥物治療

NAFLD治療的主要目標是改善胰島素抵抗、防止代謝綜合征及其相關終末期器官病變，從而改善患者生活質量和延長存活時間；次要目標是減少肝臟脂肪沉積，并避免因“二次打擊”而導致NASH和肝功能失代償；對NASH患者則須阻止肝病進展，減少或防止肝硬化、肝細胞癌及其并發癥的發生[15]。NAFLD治療方法分為3類：手術治療、飲食和生活方式調整以及藥物治療。

對于病態肥胖患者（體質量指數＞40），可以考慮實施胃減容手術。手術能夠顯著改善NAFLD患者的組織學，75％的患者NASH緩解，34％的患者纖維化緩解，部分患者甚至出現肝硬化逆轉。這是飲食和生活方式的調整無法實現的。

通過飲食和運動等生活方式調整改善脂肪肝的研究較少。一般認為體質量降低3％～5％，只能改善脂肪變；體質量降低超過10％，才能改善炎癥[14]。總熱量攝入量的控制最為關鍵，而食物中蛋白和脂肪的構成比例并不重要[16]。然而，即使在嚴格的臨床研究中，也只有大約40％的患者能夠實現飲食控制，大部分患者在研究開始的6個月后，體質量開始反彈，說明改變飲食習慣是非常困難的。

運動能夠降低肝臟脂肪含量，降低血漿游離脂肪酸，改善NASH和纖維化。這是單純的飲食控制無法做到的。運動呈現劑量效應，例如劇烈的運動如跑步要優于快走。脂肪肝患者更適宜進行抗阻運動，此種運動能夠增加肌肉組織力量，而不是增加心血管系統的適應性，對心血管功能的要求也很低，對大多數人群（如肥胖人群）都適合。盡管沒有體質量和內臟脂肪的下降，抗阻運動也能夠提高胰島素敏感性，改善糖的控制，促進脂肪氧化，并降低肝臟脂肪含量。此外，避免長時間靜坐也非常重要，即使可以用運動進行彌補，但長時間靜坐也會增加全因死亡率和胰島素抵抗。因此，目前推薦有氧運動、抗阻運動與減少靜坐相結合的方式[17]。

3NAFLD的藥物治療

2013年，美國食品藥品監督管理局和美國肝病協會建立了聯合工作小組，提出了NAFLD臨床研究的臨床終點、早期疾病的終點（標志物或轉歸）、死亡風險的替代標志物、基于或不基于肝臟穿刺的患者選擇標準、安全性指標等。歐洲和美國食品藥品監督管理局已經同意NASH作為一個治療的適應證，可以按照藥物開發的流程去研究，可以對早期NASH患者開展治療，特別是那些有進展風險的患者。這些措施為進行NAFLD藥物研發奠定了基礎[18]。

目前，指南推薦的藥物只有2個：維生素E和吡格列酮（pioglitazone）。只對于在恰當幫助下成功改變生活方式6個月至1年后體質量下降仍然少于5％～10％的患者，才考慮藥物治療。

3.1抗氧化劑——維生素E療效最確切的抗氧化劑是維生素E。常規劑量為800 IU/d，療程為48～96周。研究表明單獨使用維生素E能夠顯著改善肝功能、肝組織學的脂肪變、炎癥和NAS，即使對于體質量增加的患者，使用維生素E也能夠降低肝臟的NAS或延緩其發展，總有效率約為40％[19]。該藥物被美國推薦作為成年無糖尿病NASH患者的首選藥物，但是不推薦用于合并糖尿病者、無肝臟活體組織檢查（肝活檢）資料的NAFLD患者以及NASH肝硬化或隱源性肝硬化患者。該藥物是否能夠改善肝纖維化尚有爭議，并且停藥半年后肝功能等各項指標容易反彈。此外，長期服用大劑量維生素會增加全因死亡率，增加50歲以上男性患前列腺癌的風險（連續應用3年以上），并增加發生出血性中風的風險，在治療中須加以注意[19]。

3.2噻唑烷二酮類（TZDs）TZDs可通過與過氧化物酶體增殖物激活受體γ結合改善胰島素敏感性而有效控制血糖，還可直接抑制肝細胞脂酰COA合成酶4的活性，抑制肝細胞合成脂肪，并使得脂肪組織重新分布。

TZDs主要代表藥物有吡格列酮和羅格列酮（rosiglitazone）。羅格列酮由于其潛在的致膀胱癌和心血管疾病風險已經在多個國家限用或禁用。并且，研究表明其對脂肪肝無顯著療效。目前，美國非酒精性脂肪性肝病診療指南（2012年版）[15]僅推薦將吡格列酮用于無/有糖尿病的NASH患者的治療（30 mg/d）。該藥物能夠顯著改善NASH患者肝組織氣球樣變、小葉炎癥和脂肪變，并且能夠改善肝纖維化。有研究表明該藥物3年療程并不優于1年，提示如果達到了改善胰島素抵抗的最好效果，則無法使療效進一步提高。該藥物可導致體質量顯著增加（平均為3.99 kg），少數患者出現惡心、下肢浮腫或乏力等癥狀。停藥3個月后肝臟生化學等指標容易反彈，但是體質量增加不能恢復。個別患者用藥期間也出現脂肪性肝炎的反彈。此外，長期服藥增加老年女性患者骨折和充血性心力衰竭的風險[17]。

3.3他汀類藥物（statins）該類藥物通過抑制甲基羥戊二酚輔酶A，抑制內源性膽固醇的合成，具有降低血膽固醇和低密度脂蛋白水平的作用。此外，他汀還具有獨立的抗炎、抗氧化和抗血栓作用。低-中劑量他汀類藥物在肝功能正常的高脂血癥患者或肝功能正常及異常的脂肪肝患者中長期應用都是安全的。即使引起轉氨酶升高也是短暫和輕微的，如果ALT＜3倍正常值上限，則無須停藥，大部分患者的ALT即可恢復。但是應用高劑量他汀特別是親水他汀（如普伐他汀和阿托伐他汀）則肝損傷的風險增加。不同他汀類藥物的不良事件發生率不同，其中氟伐他汀風險最低。他汀很少引起嚴重肝損傷。目前，不推薦他汀類藥物單獨用于脂肪肝的治療，但是如果合并高血脂，則可以安全使用。

3.4其他藥物已經明確不推薦用于NAFLD治療的藥物包括貝特類降脂藥、熊去氧膽酸、二甲雙胍、羅格列酮、己酮可可堿、Ω3脂肪酸、奧利司他等。在國內，臨床上經常應用的保肝藥物包括多烯磷脂酰膽堿、甘草酸類制劑、水飛薊素類、雙環醇等。保肝藥物作為輔助治療主要用于：①NASH患者，臨床上表現為血清轉氨酶持續異常或肝活檢存在炎癥、壞死和纖維化；②盡管經過全面檢查但原發病因不明的NAFLD，即隱源性脂肪肝；③單純性脂肪肝基礎治療6個月仍無效或所采用的基礎治療可能會誘發和導致肝病惡化者。一般選1～2種保肝藥物治療半年以上，或用至血清轉氨酶恢復正常以及影像學檢查提示脂肪肝消退為止。抗炎保肝藥物是指具有改善肝功能、促進肝細胞再生和（或）增強肝臟解毒功能等作用的藥物，其分類尚無統一認識。

4NAFLD分級及其監測和治療

將NAFLD分為0、1、2和3級，并針對每一級的特點進行監測、評估和治療，使得NAFLD的診治更加系統（表2）[4]。

表2 NAFLD分級及其監測和治療Table 2Diagnosis,monitoring and management according to NAFLD stages

5結語

近年來NAFLD診斷和治療方面取得了很大進步。新的病理學診斷標準的提出有助于解決病理學改變與生化學異常不相關的問題；在脂肪變性的面積、炎癥損傷程度和纖維化分級的無創性診斷方面的進步為發現不良預后人群、篩選干預對象、監測疾病進展以及判斷干預效果提供了更加準確便捷的手段。但是在藥物治療方面，盡管已經出臺了明確的政策和指導原則，進展仍然十分緩慢，各大指南推薦的維生素E和吡格列酮這二個藥物，療效仍然不理想，并且須密切關注其不良反應。

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（2015-09-08收稿 2015-09-21修回）

（責任編委 李 軍 本文編輯 王 姝）

Recent advances in diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease

ZHANG Jing,HU Zhong-jie*
Department of Fatty Liver Disease,Beijing You′an Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,China

With the increased prevalence of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)and increasingly comprehensive understanding of the harm of this disease,the great progress in the diagnosis and treatment of NAFLD has been made rapidly.This paper first introduces the new NAFLD pathological grading systems and pathological examination indications.Then,it summarizes the currently used methods and the recent progress of noninvasive diagnosis of liver steatosis,inflammation and fibrosis,and the risk factors of disease progression.Next,it describes the key points of diet control,and introduces combined ways to do exercises,namely,resistance training,aerobic exercises and avoiding sedentariness.It also covers the advantages and disadvantages of two key drugs--vitamin E and pioglita-zone.Finally,this paper gives a brief introduction to the monitoring and treatment strategy for NAFLD according to the stages of the dis-ease.

non-alcoholic fatty liver disease;diagnosis;therapeutics

R575.5

A

1007-8134(2015)05-0000-00

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.05.000

100069，首都醫科大學附屬北京佑安醫院脂肪性肝病診療中心（張晶、胡中杰）

胡中杰，E-mail:13501366613@139.com

*Corresponding author,E-mail:13501366613@139.com