慢性丙型肝炎直接抗病毒藥物的臨床應用

饒慧瑛

慢性丙型肝炎直接抗病毒藥物的臨床應用

饒慧瑛

隨著分子生物學的進展，針對HCV生活周期中病毒蛋白靶向特異性治療的許多小分子化合物的研究得到了迅速發(fā)展，提高了抗病毒療效。這些藥物統(tǒng)一命名為直接作用抗病毒藥物（directly acting antivirals,DAAs），包括非結構蛋白（nonstructural,NS）3/4A蛋白酶抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑和NS5A蛋白抑制劑等。2011年以來，以上三類藥物中的多種藥物已陸續(xù)在美國和歐洲上市，在臨床試驗和實踐中取得了比較好的療效。本文對已上市DAAs的臨床應用方案、適用人群及療效進行簡要闡述，并介紹DAAs治療在特殊人群中的應用進展。

丙型肝炎病毒；抗病毒藥；酶抑制劑

針對HCV生活周期中病毒蛋白靶向特異性治療的許多小分子化合物研究得到了迅速發(fā)展，這些藥物被統(tǒng)一命名為直接作用抗病毒藥物（directly acting antivirals,DAAs），包括非結構蛋白（nonstructural,NS）3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A蛋白抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑等[1]。NS3/4A蛋白酶抑制劑抗病毒效果較強，但為基因1型特異性，耐藥屏障較低且有較多的藥物相互作用。NS5A蛋白抑制劑抗病毒效果較強，可針對基因1型和4型，但耐藥屏障較低且有較多的藥物相互作用。NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑抗病毒活性為中度，為基因1型特異性，耐藥屏障較低；核苷類似物抑制劑抗病毒效果較強，可針對多種基因型，耐藥屏障較高，藥物相互作用較少[2-3]。

2011年以來，以上三類藥物中的多種藥物已陸續(xù)在美國和歐洲等地上市（表1）[4]，在臨床試驗和實踐中都取得了比較好的療效。本文對已經上市的DAAs的臨床應用方案、適用人群及療效進行簡要闡述，并介紹DAAs治療在特殊人群中的應用進展。

1DAAs的臨床應用

1.1simeprevirSimeprevir必須與聚乙二醇干擾素（pegylated interferon,Peg-IFN）α和利巴韋林（PR）聯(lián)合使用，且僅適用于基因1型和4型患者。具體的給藥方案為：Peg-IFN α（1次/d）┼利巴韋林（＜75 kg和≥75 kg患者的劑量分別為1000 mg/d、1200 mg/d）┼simeprevir（150 mg，1次/d）聯(lián)合治療12周，之后對于初治以及既往PR治療復發(fā)的患者再單獨應用PR治療12周（總療程24周）；對于既往PR治療部分應答或無應答者應再治療36周（總療程48周）。對于經直接測序檢測到基線存在NS3蛋白酶序列Q80K變異的基因1a型患者，不采用該聯(lián)合方案。不過，我國丙型肝炎患者中基因1a型僅占1.4％左右，因此受此變異影響不大[5]。我國和韓國Ⅲ期臨床試驗數(shù)據顯示，初治基因1型患者采用該方案的持續(xù)病毒學應答（sustained virological response,SVR）率為91％，且耐受性良好；白細胞介素28B基因CC型患者SVR率為94％，非CC型患者為79％；Metavir評分為F4的5例均獲得了SVR[6]。

表1 2015年美國及歐洲等地批準上市的治療丙型肝炎藥物Table 1 Approved HCV drugs in the US and European in 2015

以該三聯(lián)方案治療的患者如在治療第4、12或24周時，采用靈敏試劑檢測HCV RNA（檢測下限為15 U/ml）為陽性，應停止治療，更換為包括另一種DAAs的含干擾素（interferon,IFN）的治療方案，或者不包括蛋白酶抑制劑的無IFN治療方案。如患者出現(xiàn)皮疹和間接膽紅素升高但不伴ALT升高，可能與simeprevir相關。

1.2sofosbuvir接受sofosbuvir治療的患者，應定期監(jiān)測腎功能。

1.2.1sofosbuvir┼PRsofosbuvir┼PR聯(lián)合治療適用于所有基因型患者。給藥方案為：Peg-IFN α（1次/d）┼利巴韋林（＜75 kg或≥75 kg患者的劑量分別為1000 mg/d、1200 mg/d）┼sofosbuvir（400 mg，1次/d），治療12周。國外數(shù)據顯示采用該方案治療基因1型初治患者總SVR率為89％，基因1a型為92％，而基因1b型為82％[7]；既往PR治療失敗的基因1型患者SVR率預計為78％[8]?；?型肝硬化和（或）經治患者可選擇此方案。

1.2.2sofosbuvir┼利巴韋林聯(lián)合治療Sofosbuvir和利巴韋林聯(lián)合使用，適用于基因2型和3型患者。給藥方案為：sofosbuvir（400 mg，1次/d）┼利巴韋林（＜75 kg或≥75 kg患者的劑量分別為1000 mg/d、1200 mg/d）?；?型患者療程為12周，但是肝硬化尤其是肝硬化經治患者，療程應延長至16～20周。該方案治療基因2型患者總體SVR率為95％，無肝硬化患者可達97％，而肝硬化患者為83％[7]。基因3型患者療程為24周，非肝硬化初治患者采用此方案SVR率為94％，非肝硬化經治患者為87％，而肝硬化經治患者SVR率僅為60％，因此基因3型肝硬化經治患者不建議選擇此方案[9]。

1.2.3sofosbuvir┼simeprevir聯(lián)合治療Sofosbuvir和simeprevir聯(lián)合治療適用于基因1型和4型患者。給藥方案為：sofosbuvir（400 mg，1次/d）┼simeprevir（150 mg，1次/d）聯(lián)合治療12周。肝硬化患者加用利巴韋林，對利巴韋林禁忌的肝硬化患者須將療程延長至24周。國外數(shù)據顯示該方案治療基因1型SVR率為93％～96％[10]。

1.2.4sofosbuvir┼daclatasvir聯(lián)合治療Sofosbuvir和daclatasvir聯(lián)合治療適用于所有基因型患者。給藥方案為：sofosbuvir（400 mg，1次/d）┼daclatasvir（60 mg，1次/d）聯(lián)合治療12周。但是基因1、4、5和6型肝硬化患者加用利巴韋林，對利巴韋林禁忌的肝硬化患者須將療程延長至24周?；?型肝硬化患者療程延長至24周同時加用利巴韋林。國外一項Ⅱb期臨床試驗數(shù)據顯示基因1型患者SVR率為95％～100％[11]。

1.3sofosbuvir/ledipasvir復合片劑Sofosbuvir/ledipasvir適用于基因1、4、5和6型患者，給藥方案為：sofosbuvir（400 mg）/ledipasvir（90 mg）復合片劑（1片，1次/d）。無肝硬化患者療程12周，代償期肝硬化患者應聯(lián)合利巴韋林療程12周。如利巴韋林禁忌或不耐受，則不使用利巴韋林，但是療程延長至24周；如為代償期肝硬化經治患者以及存在不利于應答因素，應聯(lián)合利巴韋林且療程延長至24周?；?型無肝硬化且基線病毒載量較低（HCV RNA＜6×106IU/ml）的初治患者可考慮縮短療程至8周。國外數(shù)據顯示該方案治療基因1型患者總體SVR率為93％～99％[12-14]。

1.4paritaprevir/ombitasvir/ritonavir復合片劑和dasabuvir

1.4.1paritaprevir/ombitasvir/ritonavir復合片劑┼利巴韋林聯(lián)合治療Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir復合片劑（2片，1次/d）聯(lián)合利巴韋林（＜75 kg或≥75 kg患者的劑量分別為1000 mg/d、1200 mg/d）用于基因4型患者，無肝硬化患者療程12周，肝硬化患者療程24周[15]。

1.4.2paritaprevir/ombitasvir/ritonavir復合片劑┼dasabuvir聯(lián)合治療Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir復合片劑（2片，1次/d）┼dasabuvir（250 mg，1次/d）聯(lián)合治療適用于基因1型患者。基因1b型無肝硬化患者療程12周，不聯(lián)合利巴韋林；基因1b型肝硬化患者療程12周，且聯(lián)合利巴韋林；基因1a型無肝硬化患者療程12周，且聯(lián)合利巴韋林；基因1a型肝硬化患者療程24周，且聯(lián)合利巴韋林。國外數(shù)據顯示使用該方案治療基因1型患者總體SVR率為91％～100％[16-20]。

DAAs治療過程中應對患者進行療效和安全性監(jiān)測。療效監(jiān)測主要檢測HCV RNA，應采用靈敏度高的實時定量PCR試劑（檢測下限＜15 IU/ml），在治療基線、第4周、第12周、治療結束時、治療結束后12或24周檢測HCV RNA。由于利巴韋林的致畸作用，育齡期婦女和（或）其伴侶必須在使用利巴韋林時以及停藥后6個月采用有效的避孕措施。如果可能的話，治療期間應停止有相互作用的合并用藥，或者換為具有較少相互作用的合并用藥。

2DAAs在特殊人群的臨床應用

Peg-IFN因為不良反應限制了在很多特殊人群中的應用。DAAs服用方便，不良反應較少，已經在特殊人群中獲得了應用，并且取得了較好的抗病毒效果，但病毒的清除對于患者中長期預后的影響還待進一步研究證實。

2.1基因1/4型失代償期肝硬化和肝移植患者DAAs的治療SOLAR-2研究納入329例基因1/4型失代償期肝硬化和（或）肝移植后復發(fā)患者，按1:1比例隨機分為12周和24周sofosbuvir/ledipasvir聯(lián)合利巴韋林治療組，主要療效終點為停藥12周SVR率（SVR12）[21]。非肝硬化（F0～F3）和代償期肝硬化（CTP A級）組以及失代償期肝硬化（CTP B┼C級）組治療12周和24周的SVR12分別為95％、98％和85％、88％；基因1型CTP B┼C組治療12周和24周的SVR12分別為88％和89％；基因4型CTP B┼C組12周和24周SVR12分別為57％和86％。隨訪4周時31例（35％）由基線時的CTP B減輕為CTP A，20例（48％）由基線時的CTP C減輕為CTP B。發(fā)生嚴重不良事件F0～F3和CTP A組為24例，3例認為與治療有關；CTP B┼C組為45例，6例認為與治療有關。

無論患者的肝移植狀態(tài)，sofosbuvir/ledipasvir聯(lián)合利巴韋林在晚期肝病患者中可獲較高SVR12，且安全性和耐受性良好。對基因1型患者，12周和24周治療SVR12無明顯區(qū)別。

2.2基因1/3型失代償期肝硬化患者DAAs的治療一項研究納入了467例基因1/3型失代償期肝硬化患者，252例接受sofosbuvir/ledipasvir聯(lián)合利巴韋林治療12周，172例接受sofosbuvir┼daclatasvir┼利巴韋林治療12周，43例未應用利巴韋林[22]。在基因1型患者中，sofosbuvir/ledipasvir┼利巴韋林組、sofosbuvir/ledipasvir組、sofosbuvir┼daclatasvir┼利巴韋林組、sofosbuvir┼daclatasvir組的SVR12分別為86％、81％、82％、60％；基因3型患者中，4組SVR12分別為59％、43％、70％、71％。92例（41.8％）終末期肝病模型評分改善＞2分，23例（10.5％）MELD評分惡化＞2分。共有119例發(fā)生175次嚴重不良事件，78.9％可能與肝臟疾病和（或）抗HCV治療有關。在失代償期肝硬化患者中，sofosbuvir聯(lián)合ledipasvir或daclatasvir對基因1型或3型失代償期肝硬化患者有抗病毒效果，40％患者肝功能改善。

2.3失代償期肝硬化患者應用DAAs的中期報告一項研究納入253例肝硬化和MELD評分≥10分的患者，評估DAAs的療效和安全性，216例完成治療及12周隨訪[23]?；?型患者中，sofosbuvir┼利巴韋林組、sofosbuvir┼simeprevir組、sofosbuvir┼simeprevir┼利巴韋林組的SVR12分別為52％、74％、66％。基因2型和3型患者sofosbuvir┼利巴韋林治療，SVR12分別為81％、39％?；?、2、3型的復發(fā)率分別為26％、7％、46％。共有44例發(fā)生嚴重不良事件，其中16例肝臟失代償，10例感染，3例死亡（1例無特殊、1例死于肝衰竭、1例死于休克），12例在治療過程中接受肝移植。肝硬化和MELD評分≥10分的患者可安全口服DAAs，基因1、2、3型SVR12分別為52％～74％，81％、39％。SVR陰性預測指標為基因1a型和較高的膽紅素，而較高水平的清蛋白與良好預后有關。

2.4基因1型肝移植后復發(fā)患者的DAAs治療Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir復合片劑┼dasabuvir┼利巴韋林治療基因1型丙型肝炎肝移植后復發(fā)患者，34例無肝纖維化或輕度肝纖維化患者接受治療24周，治療基線時以及治療中利巴韋林劑量的調整由研究者決定。主要研究終點是SVR12。97％（33例）獲得SVR12并持續(xù)至治療結束后24周。最常見的不良事件為乏力、頭痛和咳嗽。5例（15％）須使用促紅細胞生成素，無一例需輸血。治療中監(jiān)測鈣調磷酸酶抑制劑水平，未發(fā)生移植排異。該研究納入患者的肝纖維化程度較輕，所有患者都在移植后1年才治療，無移植后早期急性快速進展患者，這也是應答率高的原因之一。該研究中患者使用的免疫抑制藥物僅限于他克莫司和環(huán)孢素[24]。

3結語

以上治療為失代償期患者帶來新選擇，由于失代償肝硬化患者對Peg-IFN┼利巴韋林不耐受，因此應用DAAs是抗病毒治療上的突破。在肝移植供體短缺的時代，上述治療方案可提高丙型肝炎失代償期肝硬化和肝移植術后患者的生活質量，為減少總體醫(yī)療需求和成本等提供新的可行方案，在一定程度上改善預后。

總之，多類別DAAs的上市引領了丙型肝炎抗病毒治療的新格局，獲得了很好的療效，且安全性良好，為難治性丙型肝炎、存在IFN和利巴韋林治療禁忌證或不能耐受者提供了可以選擇的治療方案，也為失代償期肝硬化、器官移植、免疫抑制狀態(tài)等特殊人群的抗病毒治療帶來了新希望。

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（2015-09-07收稿 2015-09-22修回）

（責任編委 王永怡 本文編輯 陳玉琪）

Clinical trials and practice of direct-acting antiviral agents for chronic HCV infection

RAO Hui-ying*
Peking University People's Hospital,Peking University Hepatology Institute,Beijing Key Laboratory of Hepatitis C and Immunotherapy for Liver Diseases,Beijing 100044,China

Recent advances in molecular biology have led to a large number of new therapies with small molecule direct antivirals developed for chronic hepatitis C to enhance the antiviral therapeutic efficacy,which target specific HCV enzymes in HCV life cycle.These drugs,collectively termed as directly acting antiviral agents(DAAs)against HCV,include a range of non-structural(NS)3/ NS4A protease,NS5B polymerase,and NS5A inhibitors at various stages of clinical development.Since 2011,these three categories of drugs have been approved successively in the United States and Europe,and good efficacy has been achieved both in clinical trials and clinical practice.This review summarizes the clinical application of DAAs,suitable population and the efficacy,and introduces the progress of clinical application of DAAs in special HCV populations.

hepacivirus;antiviral agents;enzyme inhibitors

R373.21

A

1007-8134(2015)05-0000-00

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.05.

100044，北京大學人民醫(yī)院北京大學肝病研究所丙型肝炎和肝病免疫治療北京市重點實驗室（饒慧瑛）

饒慧瑛，E-mail:raohuiying@pkuph.edu.cn

*Corresponding author,E-mail:raohuiying@pkuph.edu.cn