1例非霍奇金淋巴瘤化學(xué)治療致肝功能損傷的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

徐偉佳，蔡林，吳雪，王柳，孟曉暉

(1.解放軍第181醫(yī)院藥劑科，桂林 541002；2.江西省人民醫(yī)院藥劑科，南昌 330006)

1例非霍奇金淋巴瘤化學(xué)治療致肝功能損傷的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

徐偉佳1，蔡林1，吳雪1，王柳1，孟曉暉2

(1.解放軍第181醫(yī)院藥劑科，桂林 541002；2.江西省人民醫(yī)院藥劑科，南昌 330006)

目的 探討惡性淋巴瘤化學(xué)治療(化療)患者的合理用藥。方法 臨床藥師參與1例惡性淋巴瘤化療后肝損傷的臨床用藥。分析認(rèn)為該患者肝損傷的原因主要為乙型肝炎病毒再激活，伴化療藥物相關(guān)性肝損傷。結(jié)果 該患者經(jīng)抗病毒治療后肝功能恢復(fù)，脫離生命危險(xiǎn)。結(jié)論 淋巴瘤患者化療前應(yīng)常規(guī)檢查乙型肝炎血清標(biāo)志物、乙型肝炎病毒DNA水平和肝功能，化療后定期復(fù)查，必要時(shí)及時(shí)綜合治療。

淋巴瘤，惡性；損傷，肝；病毒，乙型肝炎

乙型肝炎(乙肝)病毒(hepatitis B virus,HBV)與淋巴組織有親嗜性，而惡性淋巴瘤可造成機(jī)體免疫力下降、抗病毒能力減弱[1]，故惡性淋巴瘤患者的HBV感染率高，為22.6%～77.0%[2]，此類患者化學(xué)治療(化療)后常因肝損傷而影響化療的連續(xù)性，降低化療療效，甚至因肝功能衰竭而死亡。筆者全程參與了1例非霍奇金淋巴瘤患者化療后發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的治療，報(bào)道如下。

1 病例概況

患者，女，41歲。2005年因扁桃體腫大在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行手術(shù)治療，手術(shù)后一般情況尚可。2012年出現(xiàn)進(jìn)食時(shí)疼痛、進(jìn)食梗阻感等癥狀，2013年2月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行扁桃體摘除手術(shù)，病理檢查提示扁桃體B細(xì)胞淋巴瘤。遂至我院行扁桃體淋巴瘤手術(shù)，術(shù)后診斷為扁桃體B細(xì)胞淋巴瘤(Ⅰ期)。隨后行4周期長春新堿2 mg(第1天)+環(huán)磷酰胺1.2 g(第1天)+吡柔比星50 mg(第1天)+潑尼松35 mg，bid(第1 ～7天)(CHOP方案)化療，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。本次入院為行第5周期化療。患者否認(rèn)肝炎病史及密切接觸史，入院卞氏評分80分，肝功能指標(biāo)正常，繼續(xù)原方案化療一周期，期間無特殊不適。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

臨床藥師提示化療后注意監(jiān)測肝功能指標(biāo)。化療結(jié)束后第3天，患者體溫38.0 ℃，常規(guī)查血顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)305 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)119 U·L-1。予采靜脈血培養(yǎng)排除感染，還原型谷胱甘肽1.8 g，靜脈滴注，qd。臨床藥師懷疑患者有HBV激活可能，建議檢測HBV血清標(biāo)志物、HBV-DNA。醫(yī)師因患者否認(rèn)HBV感染史，認(rèn)為肝損傷與化療相關(guān)，不必檢測。

化療結(jié)束后第6天，精神稍軟，四肢乏力，鞏膜輕度黃染，體溫38.4 ℃。靜脈血培養(yǎng)未見異常。復(fù)查ALT 654 U·L-1，AST 778 U·L-1。上腹CT檢查提示胰腺水腫。臨床藥師考慮患者肝損傷加重，再次建議檢測乙肝指標(biāo)，若為陽性應(yīng)盡快給予抗病毒治療。醫(yī)師采納建議，檢測結(jié)果見HBsAg>225 ng·mL-1，HBeAb 0.520 U·mL-1，HBcAb>2.025 U·mL-1；HBV-DNA 2.256×108U·mL-1。醫(yī)師邀請臨床藥師協(xié)同護(hù)肝治療，綜合考慮患者病情、檢驗(yàn)結(jié)果及目前用藥方案后提出：還原型谷胱甘肽維持原劑量，聯(lián)用復(fù)方甘草酸苷100 mg，qd，靜脈滴注，拉米夫定片100 mg，qd，po。醫(yī)師表示肯定并采納。

改善治療方案7 d后患者ALT、 AST較前降低，19 d后精神改善，體溫正常，鞏膜黃染退去，ALT、 AST恢復(fù)正常，HBV-DNA 4.875×104U·mL-1，帶拉米夫定片出院治療。臨床藥師囑患者定期復(fù)查、不可自行停藥。

3 討論

該例患者化療后出現(xiàn)肝損傷，經(jīng)谷胱甘肽治療后肝損傷進(jìn)一步加重，檢測HBsAg陽性且HBV-DNA顯著升高，復(fù)查CT排除了肝臟侵犯，分析肝損傷可能的原因主要有：藥物性肝損傷、HBV活動(dòng)等。

3.1 化療藥物導(dǎo)致的肝損傷 該患者使用的化療藥物環(huán)磷酰胺、長春新堿、吡柔比星都經(jīng)過肝代謝，引起肝損傷機(jī)制可能有：藥物或其代謝產(chǎn)物的直接肝毒性作用；肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷激活免疫細(xì)胞，促使其釋放炎癥因子或肝毒性遞質(zhì)加速肝損傷進(jìn)程，并可啟動(dòng)針對藥物相關(guān)性抗原的免疫應(yīng)答[3]。特別是環(huán)磷酰胺大劑量用藥時(shí)，將在肝臟代謝產(chǎn)生過量的丙烯醛，不能被肝臟谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶代謝，同時(shí)丙烯醛本身也能使該酶活性降低，導(dǎo)致丙烯醛蓄積而加重對肝的毒性作用。根據(jù)急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價(jià)表[4]，本例患者可得4分，即很可能為藥物性肝損傷，但需排除病毒性肝炎。

3.2 HBV活動(dòng)導(dǎo)致的肝損傷 患者入院時(shí)未做乙肝檢測，化療第6天出現(xiàn)發(fā)熱、乏力，ALT、AST、HBsAg、HBV-DNA異常升高，上腹CT檢查見胰腺水腫(可為重型肝炎并發(fā)癥)，考慮本例患者HBV感染。

該患者的HBV感染可從四方面引發(fā)肝損傷。一是乙肝的病理損傷：HBV在肝臟細(xì)胞內(nèi)繁殖，造成炎癥壞死及肝纖維化等病理損傷，導(dǎo)致肝解毒功能下降、肝藥酶減少和活性減低等。二是化療藥物抑制免疫并激活HBV：化療藥物主要?dú)馨徒M織，抑制了淋巴系統(tǒng)免疫，進(jìn)一步導(dǎo)致病毒的大量復(fù)制[1]。蒽環(huán)類藥物環(huán)類以劑量相關(guān)的方式刺激HBVDNA復(fù)制，與HBV激活相關(guān)性大[2]，而長春新堿、環(huán)磷酰胺亦可引起HBV再激活[5]。三是激素類藥物激活HBV：HBV-DNA中含有糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答成分，糖皮質(zhì)激素作用于HBV-DNA，激活HBV基因表達(dá)，使HBV再度活躍[6]。四是停藥導(dǎo)致去免疫反跳：隨著細(xì)胞毒藥物和免疫抑制治療的終止，患者免疫功能恢復(fù)，細(xì)胞毒T細(xì)胞異常亢進(jìn)，攻擊被病毒感染的肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和炎癥反應(yīng)，即免疫介導(dǎo)的肝損傷[2]。故該患者的肝損傷很可能由HBV激活引起，而未及時(shí)給予抗病毒治療又導(dǎo)致了肝損傷加重。

3.3 抗炎保肝治療 綜上分析，該患者肝損傷主要為HBV活動(dòng)所致，伴有化療藥物相關(guān)肝損傷，故護(hù)肝治療應(yīng)兼顧抗炎和解毒；該患者為肝細(xì)胞型肝損傷(參照國際藥物性肝損傷分型標(biāo)準(zhǔn)[7])，選藥需有助于細(xì)胞修復(fù)；肝損傷達(dá)Ⅳ級(參照WHO肝損傷生化判定標(biāo)準(zhǔn))，不宜使用多種保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)[8]——故建議聯(lián)用兩種不同機(jī)制的護(hù)肝藥：復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽。復(fù)方甘草酸苷對化療藥物致肝損傷防治作用佳[9]，可抗炎、保護(hù)細(xì)胞膜，也可通過抑制肝藥酶活性，提高還原型谷胱甘肽水平，適用于該患者。因該藥呈劑量依賴性且患者肝損傷Ⅳ級，可給予最大劑量100 mL，靜脈滴注，qd，待肝功能恢復(fù)后減量。還原型谷胱甘肽對藥物性肝損傷療效確切[8]，可加速自由基排泄，解毒，護(hù)肝；可增加細(xì)胞膜穩(wěn)定性，降低轉(zhuǎn)氨酶；可抑制T細(xì)胞激活，阻止肝臟免疫損傷；還可促進(jìn)損傷的肝細(xì)胞修復(fù)再生，尤適用于該患者。重癥肝炎患者還原型谷胱甘肽的使用劑量為1.2～2.4 g，靜脈滴注，qd，因聯(lián)用了復(fù)方甘草酸苷，故給予還原型谷胱甘肽1.8 g，靜脈滴注，qd。

3.4 抗病毒治療 乙肝治療藥物主要有核苷類藥物、干擾素及抗炎保肝治療等，其中抗炎保肝不能取代抗病毒治療，干擾素因骨髓抑制作用不宜用于化療患者[10]。該患者HBeAg陽性、HBV-DNA>2 000 U·mL-1、ALT>2倍正常值上限，符合抗病毒治療適應(yīng)證，推薦使用核苷類藥物，常用拉米夫定、恩替卡韋等[10-12]。該患者HBV-DNA升高明顯，一般推薦使用恩替卡韋等強(qiáng)效、耐藥屏障高的藥物，可望更快地抑制HBV復(fù)制。但臨床藥師與醫(yī)師討論后認(rèn)為，該患者既往未曾使用核苷類藥物，拉米夫定應(yīng)有一定療效，而恩替卡韋對拉米夫定耐藥者仍有效，且該患者經(jīng)濟(jì)水平較差，故先予以拉米夫定治療，將恩替卡韋留作二線用藥。

該例患者化療前臨床藥師即提示注意監(jiān)測肝功能；患者出現(xiàn)肝損傷后，臨床藥師經(jīng)查閱文獻(xiàn)并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，懷疑HBV激活可能，經(jīng)多次建議檢測乙肝血清標(biāo)志物、HBV-DNA，醫(yī)師最終采納建議；明確患者HBV激活后，臨床藥師與醫(yī)師共同制定了抗炎護(hù)肝、抗病毒等綜合治療方案，最終患者脫離肝衰竭危險(xiǎn)。通過本次病例全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，總結(jié)如下：①淋巴瘤患者化療前后應(yīng)常規(guī)檢測肝功能和HBsAg；②對于HBsAg陰性的患者應(yīng)嚴(yán)密檢查，建議使用HBV疫苗以抵御HBV感染；③對于HBsAg陽性患者，化療時(shí)避免使用大劑量激素，常規(guī)預(yù)防使用保肝藥物，化療前1周起抗病毒治療至HBV-DNA <2 000 U·mL-1，并謹(jǐn)慎停藥，以免停藥后復(fù)發(fā)；④所有患者至少每個(gè)化療周期檢測一次乙肝血清標(biāo)志物、HBV-DNA和肝功能，化療結(jié)束后每3個(gè)月復(fù)查一次；若發(fā)現(xiàn)HbsAg陽性或HBV-DNA≥2 000 U·mL-1，應(yīng)綜合評估病情并及時(shí)調(diào)整抗病毒等治療方案。

[1] 許崇安，邢麗麗，李艷，等.HBV感染與淋巴瘤患者化療后肝損害的相關(guān)性分析[J].中國腫瘤臨床，2009,36(21):1208-1212.

[2] 陸瑩婷，黃洪暉.非霍奇金淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染經(jīng)化療后肝炎病毒再激活研究進(jìn)展[J].腫瘤，2009,29(2):191-194.

[3] 饒躍峰，鄭飛躍，張幸國.藥物性肝損傷的免疫學(xué)機(jī)制[J].中國藥學(xué)雜志，2008,43(16):1207-1208.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議[J].中華消化雜志，2007,27(11)：765-767.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中國淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識[J].中華血液學(xué)雜志,2013,34(11):985-993.

[6] 徐晶，夏景林.化療后HBV的激活及拉米夫定的預(yù)防應(yīng)用[J].實(shí)用腫瘤雜志，2008,23(1):71-73.

[7]BENICHOU C.Criteria of drug-induced liver discords .Report of an international consensus meeting[J].J Hepatol，1990，11(2)：272-276.

[8] 謝海麗，萬世澤.還原型谷胱甘肽治療化療藥物性肝損害32例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010,29(6):740-741.

[9] 李健，李瓊.復(fù)方甘草酸苷治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J].中國藥房，2005,16(6):451-453.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志，2011,19(1):13-24.

[11]European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol, 2012,57(1):167-185.

[12] ZELENETZ A D, WIERDA W G, ABRAMSON J S, et al.Non-Hodgkin's lymphomas, version 1.2013[J].J Natl Compr Canc New,2013,11(1):257-272.

DOI 10.3870/yydb.2015.01.032

[本欄目由默沙東(中國)股份有限公司協(xié)辦]

A Case Analysis of Non-Hodgkin's Lymphoma with Liver Injury Induced by Chemotherapy

XU Weijia1,CAI Lin1,WU Xue1,WANG Liu1,MENG Xiaohui2

(1.DepartmentofPharmacy,the181stHospitalofChinesePeople'sLiberationArmy，Guilin541002，China； 2.DepartmentofPharmacy,JiangxiProvincialPeople'sHospital,Nanchang330006，China)

Objective To provide reference for rational drug use in patients with lymphoma during chemotherapy. Methods Clinical pharmacists participated in the treatment of one case of malignant lymphoma with liver injuryed after chemotherapy.According to the analysis, the main causes of liver injury in this patient were hepatitis B virus (HBV) reactivation and drug induced hepatitis. Results The liver function of this patient gradually recovered with antiviral therapy. Conclusion Patients with lymphoma should be routinely monitored for HBV serum markers, HBV-DNA and liver function before and after chemotherapy.Comprehensive treatment should be given in time when necessary.

Lymphoma,malignant; Injury,liver; Virus,hepatitis B

2013-12-16

2014-02-08

徐偉佳(1989-)，女，廣西賀州人，藥師，學(xué)士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0773-2080694，E-mail：xwj0723@163.com。

孟曉暉(1962-)，女，江西南昌人，副主任藥師，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0791-86895673，E-mail：mwmbad@163.com。

R969.3；R733.1

B

1004-0781(2015)01-0120-03