治療小細胞肺癌新藥
——舍瑞替尼

陳本川 編譯

(湖北麗益醫藥科技有限公司，武漢 430205)

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治療小細胞肺癌新藥
——舍瑞替尼

陳本川 編譯

(湖北麗益醫藥科技有限公司，武漢 430205)

舍瑞替尼(ceritinib)由美國諾華制藥公司研究開發，是治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性非小細胞肺癌特效藥，用于克唑替尼(crizotinib)耐藥或者不能耐受的患者。該藥是美國食品藥品管理局(FDA)于2014年4月29日批準的第3個突破性藥物，也是繼依魯替尼(ibrutinib)之后第2個經四重特批 (突破性、優先審評、加速批準、罕用藥)通道上市的藥物。該文對舍瑞替尼的適應證、劑量與用法、用藥注意事項、非臨床和臨床藥理毒理學、臨床研究、不良反應及知識產權狀態和國內外研究進展等進行介紹。

舍瑞替尼；癌，小細胞肺；臨床藥理

ceritinib(暫譯名舍瑞替尼，異名為色瑞替尼)中文化學名：5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。由美國諾華制藥公司研究開發，是治療間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)陽性晚期轉移性非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma ,NSCLC)的特效藥，是美國食品藥品管理局(Food Drug Administration,FDA)于2014年4月29日批準的第3個突破性藥物，也是繼依魯替尼(ibrutinib)之后第2個經四重特批 (突破性、優先審評、加速批準、罕用藥)通道上市的藥物。指定為二線治療ALK陽性NSCLC。制劑為150 mg膠囊劑 ，商品名Zykadia?。諾華制藥公司已向歐盟和其他國家提出上市申請，并繼續進行Ⅲ期臨床試驗研究，將進一步評價舍瑞替尼作為ALK陽性NSCLC一線或二線治療藥[1-5]。

1 適應證

舍瑞替尼用于治療ALK陽性轉移性NSCLC，尤其是對美國輝瑞制藥公司的克唑替尼(crizotinib)治療無效或者不能耐受的患者。美國FDA加速審批的依據是根據治療NSCLC患者的腫瘤緩解率和緩解的持續時間，而患者的生存狀態或疾病相關癥狀的改善尚未確定。繼續批準此適應證需要視今后的臨床驗證試驗結果，表明有臨床獲益而定。

2 劑量與給藥方法

2.1 推薦劑量 推薦劑量為750 mg，qd，po，直至病情惡化或不能耐受為止。舍瑞替尼應空腹吞服，不能在餐后2 h內服用。如果患者錯過當日用藥，應盡可能在下一次預定服藥時間前12 h內補服。對于有中度至嚴重肝受損患者，尚未確定推薦劑量。

2.2 因不良反應需調整劑量 服用舍瑞替尼會出現胃腸道毒性、肝毒性、間質性肺疾病、高血糖和心動過緩等不良反應，視嚴重程度應調整劑量或停止服藥。約60%患者用推薦劑量開始治療，至少需要一次減少劑量，而首次服藥至減少劑量的中位時間為7周。不能耐受每日300 mg劑量的患者應終止治療。

2.3 與強CYP3A4抑制藥同服需要調整劑量 治療期間應避免同時服用強CYP3A抑制藥，若不可避免，應將舍瑞替尼的劑量減少至150 mg，待強CYP3A抑制藥停服后，再恢復原推薦劑量750 mg。

3 用藥注意事項

3.1 嚴重或持續性胃腸道毒性 有38%的患者服藥后會出現腹瀉、惡心、嘔吐或腹痛，若止吐或止瀉藥不起作用，可停服，減少舍瑞替尼服藥劑量至150 mg，待不良反應消失后，再恢復原推薦劑量。

3.2 肝毒性 舍瑞替尼可能引起肝毒性。每個月至少檢查一次肝功能，出現異常可減少劑量或終止服藥。當丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸氨基轉移酶(aspartale amino transferase，AST)升高≥5倍正常值上限或總膽紅素升高≤2倍正常值上限時，應停止服藥，直至ALT或AST的基線≤2倍正常值上限，恢復服用舍瑞替尼150 mg。若ALT或AST升高>3倍正常值上限；以及在沒有膽汁淤積癥和溶血反應時，總膽紅素升高>2倍正常值上限，應永久終止服藥。

3.3 間質性肺疾病/肺炎 有4%患者服藥后會發生間質性肺疾病/肺炎，一旦確診，應永久終止服用舍瑞替尼，改為針對間質性肺疾病/肺炎治療。

3.4 QT間期延長 舍瑞替尼可能使QTc間期延長，凡有充血性心力衰竭、緩慢性心律失常、電解質異常者或正在服用已知能延長QTc間期藥物的患者，必須監測心電圖和電解質。對于在至少2個獨立監測的心電圖，若QT間期≥0.481 s，應暫停服藥，直至QT間期<0.481 s或恢復至基線后給予150 mg；若QT間期延長，尖端扭轉或多形性室性心動過速或有體征和嚴重癥狀應永久停止治療。

3.5 高血糖 舍瑞替尼可能使患者血糖升高，若進行最佳的抗高血糖治療,血糖值仍持續>13.9 mol·L-1，應暫停服藥，直至血糖得到有效控制，可將服藥劑量降低至150 mg,若高血糖不能有效控制，應永久停止服藥。

3.6 心動過緩 舍瑞替尼可能致心動過緩，心動過緩的定義為心率<50次·min-1，約3%的患者服藥后出現心動過緩，應定期監測心率和血壓。對于不危及生命的癥狀性心動過緩可暫時停藥，直至心率恢復至≥60次·min-1；若患者聯用會導致心動過緩的藥物，應綜合評估，頻繁監測心率，再調整服藥的劑量。對于已聯用能引起心動過緩或導致低血壓的藥物，需要臨床干預，有明顯危及生命的心動過緩者，可暫時停藥，直至恢復到無癥狀的心動過緩或心率≥60次·min-1，如果能調整或停用引起心動過緩或導致低血壓的藥物，可將舍瑞替尼減至150 mg；沒有聯用能引起心動過緩或導致低血壓的藥物，出現危及生命的心動過緩者，應永久終止服藥。

3.7 胚胎胎兒毒性 妊娠婦女服用舍瑞替尼可危害胎兒。在動物實驗研究中，孕大鼠和孕兔在器官形成期給予舍瑞替尼，母體血漿接觸藥物低于推薦人用最大劑量750 mg，可致大鼠和兔的仔胎骨骼異常。對有生殖潛能的女性，用舍瑞替尼治療期間和完成治療后至少2周需有效避孕。

4 非臨床毒理學

4.1 致癌、致突變、生殖毒性 尚未對舍瑞替尼進行致癌性研究。舍瑞替尼沒有致突變作用，在體外細菌回復突變試驗(Ames)為陰性；但在體外細胞遺傳學試驗，用人淋巴細胞和TK6細胞的微核進行測定，顯示出有細胞遺傳毒性。在體內大鼠微核實驗，不會致染色體斷裂。尚沒有對人類生育力影響的試驗數據。也沒有進行生育力及早期胚胎發育的試驗研究。在猴和大鼠中進行的一般毒理學研究，按人用推薦劑量為750 mg，其接觸藥物的濃度-時間曲線下面積(concentration - time curves under are，AUC)分別大于人暴露量的0.5和1.5倍時，對雄性或雌性動物的生殖器官無不良影響。

4.2 動物藥理毒理學 非臨床動物模型靶器官包括，但不限于胰腺、膽胰管、胃腸道道和肝臟。在大鼠中按人推薦劑量AUC的1.5倍給藥，觀察到胰腺局灶性腺泡細胞萎縮。若大鼠接觸藥物≥5%人推薦劑量AUC時，觀察到膽胰管和膽管壞死。猴接觸≥0.5倍人推薦劑量的AUC時，出現膽管炎癥和空泡化，給予猴0.5倍人推薦劑量的AUC時，與大鼠的接觸量相似，出現十二指腸頻繁最小壞死和出血。舍瑞替尼在大鼠中能跨越血-腦脊液屏障，大腦與血接觸藥物的AUCinf比值約15%。

5 臨床藥理學

5.1 作用機制 舍瑞替尼是一種激酶抑制藥，在臨床相關濃度下，無論是生化試驗或細胞試驗，都明確顯示其抑制靶點是ALK、胰島素樣生長因子受體、胰島素受體和基因突變位點 ROS1蛋白。其中，對ALK的活性最高，能抑制ALK自身磷酸化和ALK介導下游信號蛋白(STAT3)的磷酸化。在體內外試驗中，能抑制依賴ALK的癌細胞增殖。此外，舍瑞替尼在體外試驗，能抑制表達EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的增殖，以及有劑量相關性地抑制小鼠和大鼠細胞系中的EML4-ALK陽性NSCLC異種移植瘤的生長。在臨床相關濃度范圍內，對小鼠攜帶克唑替尼耐藥的EML4-ALK陽性NSCLC異種移植瘤中也有劑量相關性抗腫瘤作用。

5.2 藥效學 心臟電生理：在一項開放性、劑量遞增及擴展臨床試驗研究，共納入患者304例，單次給藥后和在穩態時收集系列心電圖(ECG)，評價舍瑞替尼對 QT間期的影響。劑量范圍50～750 mg，有255例服用750 mg的患者。其中，<1.0% (1/304)的QTc>0.5 s，3.3% (10/304) 的QTc從基線增至0.06s。趨勢分析均數穩態濃度對QTc的影響，顯示在劑量為750 mg時，QTc的90%CI雙側上限為0.016 s。提示QTc間期延長與藥物濃度呈相關性；約0.7%患者(2/304)有心動過緩，其心率<50次·min-1。心動過緩也是舍瑞替尼不良反應之一。

5.3 藥動學

5.3.1 吸收 患者單次口服舍瑞替尼，4～6 h 達到血藥濃度峰值(Cmax)，在50～750 mg劑量范圍內，AUC和Cmax的增加與劑量成正比。舍瑞替尼絕對生物利用度尚未確定。口服舍瑞替尼，qd，約15 d達到穩態，與3周后幾何均數積蓄比值為6.2。在50～750 mg劑量范圍內，qd，多次重復服藥,其全身接觸藥量隨之以較大幅度成正比增加。進餐時服藥，也會增加全身藥物接觸量。對健康受試者進行單次口服舍瑞替尼500 mg，研究食物的影響，結果表明高脂肪餐AUC和Cmax分別增加73%和41%，與低脂肪餐和禁食狀態相比，AUC和Cmax分別增加58%和43%。進餐服用≥600 mg劑量，預計將使系統性風險超過在空腹時服750 mg，可能會增加藥品不良反應。

5.3.2 分布 舍瑞替尼與人血漿蛋白結合率為97%，與藥物濃度無關。單次口服750 mg后，患者的藥物表觀分布容積為4 230 L。相對于血漿，舍瑞替尼稍微優先分布至紅細胞，體外血與血漿均數比值為1.35。

5.3.3 消除 患者單次口服舍瑞替尼750 mg，表觀終末半衰期(t1/2)幾何均數為41 h；隨著時間的推移，藥動學呈非線性。給予750 mg，qd ,在穩態時舍瑞替尼的表觀清除率為33.2 L·h-1。

5.3.4 代謝 體外研究顯示，CYP3A是舍瑞替尼代謝清除的主要酶。單次口服放射標記舍瑞替尼750 mg后，在人體血漿中82%的舍瑞替尼母體化合物為主要的循環組分。

5.3.5 排泄 單次口服放射性標記的舍瑞替尼750 mg，大便中回收92.3%劑量，其中68%為未變化母體化合物；尿中回收1.3%劑量。

5.4 群體藥動學 年齡、性別、種族和體質量對舍瑞替尼全身接觸藥物沒有臨床上重要影響。

5.4.1 肝功能不全 舍瑞替尼主要通過肝臟消除，肝功能損傷可能增加藥物的接觸量。尚未對中度至重度肝損傷患者進行藥動學試驗研究。基于對48例有輕度肝受損傷患者群體(總膽紅素≤正常值上限和AST>正常值上限，或總膽紅素>(1.0～1.5)倍正常值上限和AST無具體數值限制)和254例正常肝功能(總膽紅素≤正常值上限和AST≤正常值上限)，進行藥動學分析，表明輕度肝損傷患者和肝功能正常者對藥物接觸量相似。

5.4.2 腎功能不全 尚未對腎功能不全患者進行藥動學試驗研究。舍瑞替尼通過腎臟消除較少(只占單次口服給藥量的1.3%)。對97例輕度腎功能損害(肌酐清除率= 60～90 mL·min-1，22例中度腎功能不全(肌酐清除率=30～60 mL·min-1)和183例腎功能正常者進行群體藥動學分析，結果表明，輕度和中度腎損傷和腎功能正常患者對藥物接觸量相似。臨床試驗未包括嚴重腎功能受損患者。

6 臨床研究

一項多中心、非對照、單組、開放性臨床試驗觀察舍瑞替尼的療效。共納入轉移性ALK陽性的NSCLC患者163例，均曾接受克唑替尼治療，但病情已進展或不能耐受。其體力狀況美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分標準為0級(活動能力完全正常)和1級(能自由走動及從事輕體力活動)占87%，既往使用克唑替尼治療已發生進展的病例為91%，既往治療≥2次為84%，有腺癌史者為93%。胸外轉移包括腦部為60%，肝臟轉移為42%和骨轉移為42%。回顧性局部檢驗復審結果有99%證實為ALK陽性患者。所有患者接受舍瑞替尼750 mg，po，qd。衡量療效主要終點指標是按照實體瘤的近期療效標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)v1.0版，由研究者和盲態獨立中心評審委員會雙方分別評價患者的客觀緩解率。另一個指標是觀察緩解的持續時間。臨床評價的結果：研究者的評價(n=163),總緩解率54.6%,95%CI=47%～62%,其中，完全緩解率1.2%，部分緩解率53.4%；盲態獨立中心評審委員會的評價(n=163)總緩解率43.6%，95%CI=36%～52%,其中，完全緩解率2.5%,部分緩解率41.1%。持續緩解中位時間(個月)，研究者的評價為7.4個月，95%CI=5.4～10.1個月；盲態獨立中心評審委員會的評價為7.1個月，95%CI=5.6個月～無法估量(not estimable,NE)。盲態獨立中心評審委員會與研究者兩組評估分析結果相似。

7 不良反應

7.1 臨床試驗觀察到的不良反應 臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的。臨床試驗觀察到不良反應發生率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較，而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。對累計255例ALK陽性患者服用舍瑞替尼進行安全性評價，其中，NSCLC患者246例，其他癌患者9例，接受舍瑞替尼750 mg治療，qd。服藥中位時間為6個月。NSCLC 腺癌組織學陽性為90%，ECOG體能0或1級合計89%，腦轉移為49%，既往治療≥2次占67%。59%用舍瑞替尼治療患者因出現不良反應而減小劑量。至少10%患者出現頻繁的不良反應，導致減小劑量或中斷治療，其中，ALT升高為29%，惡心為20%，AST升高為16%，腹瀉為16%，嘔吐為16%。發生≥2%其他有臨床意義不良反應，包括神經病變為17% (包括感覺異常、肌肉無力、步態障礙、周圍神經病變、感覺遲鈍、周圍感覺神經病變、感覺障礙、神經痛、周圍運動神經病變、肌張力低下或多發性神經病變等)，此外，有9%患者出現視力障礙[包括視力受損、視力模糊、閃光幻覺、眼調節障礙(眼睛瞳孔對焦距的調節障礙)、老花眼或視力下降]，4%出現QT間期延長，3%有心動過緩。

7.2 嚴重不良反應 多中心、非對照、單組、開放性臨床試驗觀察到的發生率≥2%的嚴重不良反應為痙攣、肺炎、間質性肺病/肺炎、呼吸困難、脫水、高血糖和惡心。有5%患者發生致命性不良反應，包括：肺炎(4例)，呼吸衰竭、間質性肺病/肺炎、氣胸、胃出血、一般身體健康狀況惡化、肺結核、心包填塞和膿毒血癥各1例。10%患者因不良反應終止治療。

8 知識產權狀態與國內外研究進展

目前，舍瑞替尼只在美國批準上市，美國諾華制藥公司正在向歐盟和其他國家提出新藥上市申請，尚未在我國國家食品藥品監督管理局申請進口注冊證。在美國申請2份品種和組合物專利US7893074及US7964592均已授權，分別于2026年4月25日和2027年1月13日期滿；相應中國專利CN1832929、CN101921236和 CN1788001也已授權，于2024年8月13日期滿。作為蛋白激酶抑制藥和ALK抑制藥適應證申請美國專利US7893074和US7964592已授權，至2030年6月29日期滿；相應中國專利CN103641816、CN103641833和CN103458881正在實審中，若獲得授權，專利期將分別于2027年11月20日和2032年2月2日期滿。

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DOI 10.3870/yydb.2015.01.038

2014-10-08

2014-11-20

陳本川(1936-)，男，福建廈門人，研究員，從事藥物化學、藥物信息調研工作。電話：027-81628580-5110，E-mail：chbch36@163.com。

R979.1；R734.2

A

1004-0781(2015)01-0134-04