利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染肺炎并發肝功能損傷的危險因素分析*

龐昶，樸成浩，林樹無

(沈陽醫學院附屬第二醫院1.老年病科；2.影像科，沈陽 110002)

利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染肺炎并發肝功能損傷的危險因素分析*

龐昶1，樸成浩2，林樹無1

(沈陽醫學院附屬第二醫院1.老年病科；2.影像科，沈陽 110002)

目的 分析利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染肺炎患者的安全性，探討其引起肝功能損傷的危險因素。方法 采用回顧性研究方法，收集中國醫科大學附屬第一醫院使用利奈唑胺治療的MRSA感染肺炎患者50例的臨床用藥資料，應用單因素和非條件Logistic多因素回歸分析方法，分析肝功能損傷可能的危險因素。結果 50例患者肝功能損傷發生率56.0%。單因素分析顯示患者的基礎肝功能與肝功能損傷無關(χ2=1.524，P>0.05)，而年齡(χ2=13.345，P<0.01)、性別(χ2=4.461，P<0.05)、治療時間(χ2=11.436，P<0.01)、聯用抗菌藥物種類(χ2=9.416，P<0.01)與肝功能損傷密切相關。Logistic多因素回歸分析表明年齡、性別、治療時間、聯用抗菌藥物與肝功能損傷有關。結論 利奈唑胺治療MRSA感染肺炎患者的臨床安全性高，致肝功能損傷呈可逆性，但其致肝功能損傷發生的相關危險因素應引起關注，臨床應用時仍應監測肝功能情況。

利奈唑胺；肺炎；損傷，肝功能；危險因素；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年1月-2013年8月，筆者在中國醫科大學附屬第一醫院工作期間，收集重癥監護室氣道開放的醫院內感染患者50例的臨床資料。痰細菌學多次檢驗均檢出MRSA，對痰標本培養出的病原菌涂片顯微鏡下觀察白細胞吞噬相應細菌或與之并存的免疫病理現象可作為致病菌的診斷依據[8]。本研究所入選病例MRSA通過此種判斷標準均為致病菌，而非定植菌。第一診斷經影像學檢查為肺部感染。使用利奈唑胺治療，療程7～22 d。排除標準[9]：①已知對利奈唑胺或本品其他成分過敏的患者；②甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，巨細胞病毒性肝炎，EB病毒性肝炎；③心功能不全或其他原因所致肝功能損傷；④利奈唑胺治療前肝功能重度損傷，丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)>400 U·L-1，總膽紅素(total bilirubin，T-BiL)>85.5 μmol·L-1，精蛋白/球蛋白<0.9。統計患者性別、年齡、用藥時間、用藥前后肝功能、聯合抗菌藥物情況。

1.2 肝功能損傷判斷標準 血清學指標符合下列條件之一[10]：①ALT或結合膽紅素 升高至正常值上限2倍以上；②血清天冬氨酸氨基轉移酶(aspartale amino transferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和T-BiL同時升高，且其中至少有1項升高至正常值上限2倍以上。

1.3 統計學方法 應用SPSS 13.0版統計軟件進行統計分析，單因素分析采用χ2檢驗，對差異有統計學意義的變量進行Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 細菌培養統計 50例患者中，僅有18例為單純MRSA感染，其余為MRSA并發其他病原菌感染，如MRSA并發銅綠假單胞菌和支原體感染12例，MRSA并發銅綠假單胞菌感染8例，MRSA并發肺炎克雷白桿菌感染、MRSA并發肺炎克雷白桿菌和支原體及厭氧菌感染各6例。

2.2 聯合用藥情況 50例患者中單獨使用利奈唑胺治療感染僅有18例，采用利奈唑胺注射劑(商品名：斯沃，美國輝瑞制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20060289)，每次600 mg，靜脈滴注，q12h，bid。療程7～22 d。急性肝功能損傷均發生在聯合應用抗菌藥物7 d以后。聯用的抗菌藥物品種分布情況見表1。

表1 聯用抗菌藥物的分布情況

Tab.1 Distribution of antibiotics combination

2.3 肝功能損傷情況 50例患者中出現肝功能損傷28例。其中16例為ALT升高至正常值上限2倍以上；另外12例為ALT、AST和T-BiL同時升高，其中7例伴T-BiL升高至正常值上限2倍以上，5例伴ALT升高至正常值上限2倍以上。

2.3.1 引發肝功能損傷的危險因素的差異性檢驗 對50例患者的年齡、性別、治療時間、基礎肝功能和聯用抗菌藥物情況，應用χ2檢驗進行組間差異性檢驗，詳見表2，3。

由表3可見，患者年齡、性別、治療時間和聯用抗菌藥物情況等均差異有統計學意義(均P<0.05)，而基礎肝功能差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3.2 引發肝功能損傷的危險因素的Logistic regression單因素回歸分析和多因素回歸分析 具體見表4。本模型檢驗結果χ2=32.714，P<0.01，按P=0.05水準，拒絕H0，接受H1。可認為在Logisitc回歸模型中，4個危險因素的回歸系數均差異有統計學意義，回歸系數均為正值，可認為均與肝功能損傷呈正相關。年齡的OR=2.219(P<0.05)，表示年齡越大，受肝損害的可能性越大；性別的OR=6.610(P<0.05)，表示女性發生肝功能損傷的可能性較男性大；用藥時間的OR=8.118(P<0.05)，表示用藥時間長發生肝功能損傷的可能性更大；聯用抗菌藥物的OR=2.513(P<0.05)，表示聯用抗菌藥物發生肝功能損傷的可能性更大。

3 討論

3.1 肝功能損傷的影響因素分析 患者年齡、性別、治療時間、聯用抗菌藥物等均差異有統計學意義(均P<0.05)，而基礎肝功能差異無統計學意義(P>0.05)。由此可見老年輕中度肝功能不全患者用藥時無需調整劑量。

3.1.1 年齡>65歲的患者 目前國內外文獻很少報道年齡是危險因素。但考慮肝功能損傷很可能與藥物代謝緩慢有關；老年患者組織器官退化、機體代謝速度減慢，易產生蓄積毒性；用藥者多為重癥混合感染，治療時間長，用藥總量大；這些可能都是老年人更易發生肝功能損傷的原因。從單因素χ2檢驗及多因素Logisitc分析來看，年齡越大，肝損傷的可能性也越大。

表3 50例患者危險因素與肝功能損傷單因素分析

Tab.3 Single factor analysis on risk factors and liver injury of fifty patients

表4 50例患者危險因素與肝功能損傷多因素Logisitc分析

Tab.4 Logisitc regression analysis on risk factors and liver injury of fifty patients

在臨床實踐中考慮到老年患者生理基礎差，藥物在體內代謝、清除較慢，容易產生蓄積毒性，易發生不良反應，因此老年患者可以個體化調整，減量用藥。

3.1.2 女性患者 與男性相比，藥物在女性體內分布容積較小，且由于體質量的差異，女性的血漿濃度常高于男性。口服利奈唑胺600 mg后，女性的平均清除率較男性低約38%。上述幾點可能導致女性更易發生肝功能損傷。

3.1.3 治療時間 長時間使用利奈唑胺(>14 d)會增加肝功能損傷的風險[11]。由單因素χ2檢驗可見，用藥<7 d與>7 d差異明顯，所以臨床利奈唑胺用藥>7 d時應監測肝功能。

3.1.4 聯用抗菌藥物 由單因素χ2檢驗可見，利奈唑胺未聯用抗菌藥物與聯用兩種及兩種以上抗菌藥物差異有統計學意義。研究提示，利奈唑胺與其他抗菌藥物聯用與肝功能損傷無關[12]。本研究中，利奈唑胺與1種抗菌藥物聯用對肝功能損傷無顯著改變，但聯用兩種及兩種以上抗菌藥物時肝功能有顯著改變。不能排除所聯用兩種抗菌藥物之間相互作用導致肝功能損傷。所以盡可能避免聯用兩種及兩種以上抗菌藥物。本研究對象均為重癥感染患者，可能涉及革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、支原體等多重感染，因此聯用抗菌藥物經常多達2或3種；但多種抗菌藥物聯用也可能致耐藥菌株增加、不良反應增多、二重感染上升、資源浪費等不良后果。查閱藥品說明書可見，硝基咪唑類、碳青霉烯類、糖肽類、酶抑制藥及喹諾酮類藥物均可以導致肝功能異常。聯用利奈唑胺后可能會促進或加重肝功能損傷。所以，臨床使用利奈唑胺聯用兩種及兩種以上抗菌藥物時，需要注意監測肝功能，及時采取有效的應對措施，避免發生嚴重的藥源性不良反應。

3.2 不良反應發生機制及預后 利奈唑胺引起肝功能異常的機制可能與其他藥物如核苷逆轉錄酶抑制藥引起的肝功能損傷一樣也是與致線粒體毒性有關，導致線粒體功能障礙[13]。本研究中的老年患者和女性患者比例較大；用藥時間較長；聯合兩種及兩種以上抗菌藥物患者較多。以上可能是本研究中肝功能損傷發生率比其他研究均高的原因。本研究中肝功能損傷為可逆的不良反應，多在用藥2周后發生，表現為肝功能異常，厭食，黃疸。發生后及時停藥，在停藥1～2周后均恢復正常，少數患者應用保肝降酶對癥治療后均可恢復至用藥前水平。

綜上可見，利奈唑胺治療MRSA感染肺炎患者的臨床安全性高，致肝功能損傷呈可逆性，但其致肝功能損傷發生的相關危險因素應引起關注，臨床應用時仍應監測肝功能情況。

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DOI 10.3870/yydb.2015.01.010

Risk Factor Analysis for Liver Injury Induced by Linezolid for Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Pneumonia

PANG Chang1, PU Chenghao2, LIN Shuwu1

(1.DepartmentofGeriatrics;2.DepartmentofRadiology,theSecondHospitalAffiliatedtoShenyangMedicalCollege,Shenyang110002,China)

Objective To study the safety of linezolid in treating the methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) pneumonia, and investigate the risk factors associated with liver injury. Methods Retrospective analysis was conducted in 50 cases of MRSA pneumonia treated with linezolid in first affiliated hospital to Chinese Medical University.Single factor analysis and non-conditional logistic regression analysis were used to analyze the possible risk factors for liver injury. Results The incidence of liver injury was 56.0%.Univariate analysis showed that there was no relationship between the patient's underlying liver function and liver injury (χ2=1.524,P>0.05).However, there were associations between age (χ2=13.345,P<0.01), gender (χ2=4.461,P<0.05), duration of treatment (χ2=11.436,P<0.01), combination of antibiotics (χ2=9.416,P<0.01) and liver injury.Logistic regression analysis showed that age, gender, treatment duration and antibiotics combination are associated with liver function impairment. Conclusion The use of linezolid against MRSA pneumonia is safe in clinical use.The liver injury caused by treatment is reversible, but the risk factors should be concerned, and the liver function should be monitored.

Linezolid; Pneumonia; Liver injury; Risk factors; Methicillin-resistant Staphylococus aureus

2014-01-21

2014-05-22

*沈陽市衛生局2013年科研課題(2013014)

龐昶(1979-)，男，遼寧沈陽人，主治醫師，碩士，主要從事呼吸性疾病的診治。電話：024-86693401，E-mail：949262268@qq.com 。

林樹無(1967-)，女，遼寧沈陽人，主任醫師，碩士，主要從事老年病學研究。電話：024-22897079，E-mail：Linshu1967@126.com。

R978；R969.3

A

1004-0781(2015)01-0043-04