生物標志物在乳腺腫瘤治療中的應用及進展

霍記平，趙志剛

首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科，北京 100050

乳腺癌是源于乳腺導管上皮的惡性腫瘤，目前已成為威脅女性健康的第一大殺手。2008年全球乳腺癌新發病例138萬，占女性癌癥發病總數的23%[1]。在我國，乳腺癌占所有惡性腫瘤的7%一10%[2]，其死亡率僅次于肺癌而位居第二位[3]，在上海等大中城市，乳腺癌患病率已連續20年位居女性惡性腫瘤第一位[4]，且有逐年上升的趨勢。

目前，基因和蛋白質等腫瘤標志物[5]越來越廣泛地被用于乳腺癌的術前診斷、指導治療和預后判斷。常用生物標志物可分為以下6類：(1) 激素受體：雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)[6]。(2)原癌基因和抑癌基因：癌基因包括人上皮生長因子受體2(HER2)等，抑癌基因包括易感基因1(BRCA1)、p53、nm23、Fhit[6]等。(3)增殖與凋亡因子：包括細胞周期蛋白cyclin Dl、細胞周期素E(Cyclin E)[2]、Bc l-2基因、PCNA等[6]。(4)侵襲和轉移因子：包括細胞黏附因子E-cadherin，血管內皮細胞生長因子VEGF[3]等。(5)特異性蛋白：端粒酶、PSA[3]、PS2、乳腺珠蛋白(MG)、TPS和腫瘤抗原15-3(CA l5-3)等[6]。(6) microRNA：miR-21、miR-10b、miR-373、m iR-520c[7-9]、m iR-31、m iR-126、m iR-335等[10-13]。本文將對生物標志物在乳腺癌診斷和治療中的應用和研究現狀做一綜述。

1 激素受體

乳腺是性激素依賴器官，乳腺細胞上存在雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)[3]受體，通常ER和PR以無活性形式存在，當分別被雌、孕激素識別后激活，調控乳腺細胞的生長、發育和細胞增殖[14]。當上皮細胞發生癌變時，ER和PR部分或完全缺失[15]。

根據ER和PR的表達情況，可把乳腺癌分為激素依賴性和非依賴性兩類[6]，同時可作為判斷預后和內分泌治療的指標。

ER和PR表達陽性表明腫瘤細胞惡性程度較低[3]，屬于激素依賴性，癌細胞的生長和增殖受內分泌調控，適用于內分泌治療，且治療效果與ER和PR的表達程度為正相關[15]。ER陽性者內分泌治療的有效率約為60%，ER和PR均表達陽性者，內分泌治療的有效率高達80%[6]，而ER陰性者僅為5%-10%[15]。但ER陽性患者容易對內分泌治療產生耐受[2]，且隨著病程發展，ER對乳腺癌長期預后的影響逐漸減弱[15]，ER陰性患者較ER陽性患者具有更高的化療敏感性[14]。

2 原癌基因和抑癌基因

2.1 原癌基因HER2 HER2原癌基因位于17號染色體q21上，編碼p185跨膜糖蛋白，它能夠促進腫瘤新生血管生成，促進腫瘤細胞生長，抑制細胞凋亡，增加腫瘤細胞的侵襲力等。在正常組織中為陰性或微量表達，在乳腺、卵巢等惡性腫瘤中均可有過量表達[16]。

HER2過量表達是判斷乳腺癌預后差的重要指標之一[14]。正常情況下，HER2癌基因處于非激活狀態，當受到某些因素被激活后，其結構或表達調控失常，具有腫瘤轉化活性。20%-30%乳腺癌病人有HER2基因的過量表達[15]，往往表現為腫瘤惡性程度高、病情進展迅速、易發生淋巴結轉移、對化療較不敏感、易早期復發且生存期短[16]。

HER2對治療方案的選擇具有指導意義。有研究指出，HER2陽性和內分泌治療耐受有關，特別是對他莫昔芬明顯耐受；在化療用藥選擇方面，HER2陰性患者對化療敏感性較高[14]，HER2陽性患者使用阿霉素能明顯改善預后，而對CMF(環磷酰胺、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶)方案則不敏感[3,15]。HER2癌基因調控的細胞表面p185糖蛋白是分子靶向藥物赫賽汀的作用靶點[17]，目前HER2被廣泛用于分子靶向藥物治療療效的預測指標[14]。

2.2 抑癌基因

2.2.1 視黃酸受體β(retinoic acid receptor β，RARβ) RAR屬于類固醇和甲狀腺激素受體超家族成員，有RARα、RARβ、RARγ三個亞型。研究發現，RARβ可能是一種抑癌基因[2]，其在正常乳腺細胞中的表達水平明顯高于腫瘤細胞。

2.2.2 人組織激肽釋放酶10(human kallik rein 10，hK l0) hK l0又稱正常上皮細胞特異性-1(norm al epithelial cell-specific-1，NESl)基因，也是一種抑癌基因。研究發現，hK l0在調控上皮細胞生長、分化等方面起一定作用，其表達水平的下降與腫瘤的進展密切相關[2]。

2.2.3 p16基因 p16基因又稱多腫瘤抑制基因，其基因編碼產物是相對分子質量為16,000的蛋白，即p16蛋白。p16直接參與細胞周期的調控，抑制細胞分裂及增殖，抑制腫瘤細胞生長，p16基因的甲基化可能與乳腺癌有關[2]。

p16基因的表達產物p16蛋白可作為臨床上判定患者預后的指標[3]之一。p16蛋白被證明是細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)抑制因子，直接參與細胞增殖周期的調節[3]。p16蛋白表達與乳腺癌的惡性程度、臨床分期、淋巴結轉移呈負相關。

2.2.4 BRCA(乳腺癌易感基因) BRCA包括BRCA-l和BRCA-2，BRCA-1位于17q21，BRCA-2位于13q12-13，也是一種抑癌基因，主要功能是維持細胞的穩定性，抑制細胞增殖和基因突變[2]。

BRCA-l可用于乳腺癌高危人群的監測。約70%的家族性乳腺癌有BRCA基因突變，而在BRCA-l胚系基因發生突變的人群中，有56%-80%最終發展為侵襲性乳腺癌[2]。這種乳腺癌往往組織學分級高，預后差[6]。

B R C A-l可用于乳腺癌治療方案的優化[2]。BRCA-l相關的乳腺癌通常具有相似的生物學特點，其ER及HER2一般均為陰性，預后相對較差，通常對新輔助化療較為敏感，可根據此特點優化治療方案。

2.2.5 nm23 nm23基因位于17q22[6]，分為nm23-H1和nm23-H2兩個亞型，是重要的腫瘤轉移抑制基因。

nm23可作為判斷腫瘤預后的標志物。nm23表達較高，往往意味著腫瘤分化良好，預后明顯好于低表達者[6]，并且其表達與淋巴結轉移呈負相關，與生存期呈正相關[3]。

2.2.6 p53 p53基因是一種腫瘤抑制基因，能夠誘導細胞凋亡，其發生突變可產生突變的p53蛋白。

p53可作為判斷腫瘤預后的標志物。p53過度表達的患者預后較差，存活率低[6]。p53的異常表達是乳腺癌發生的一個早期現象，并隨著乳腺癌的發展而加強。

2.2.7 Fhit基因(Fragile histidinetriad gene) Fhit基因位于3號染色體3P14.2，也是一種腫瘤抑制基因。

多種腫瘤包括乳腺癌都有Fh it基因的表達缺失。Fhit表達降低提示乳腺癌的預后較差[6]。

3 增殖與凋亡因子

3.1 Nek2和Plk4激酶 Nek2 和 Plk4激酶[18]在細胞有絲分裂過程中起重要調節作用，二者可能共同作用來促進腫瘤的發生，被認為是判斷乳腺癌發生的標志物之一。

3.2 PCNA和Ki-67 PCNA出現于細胞周期中的G1后期到S期的細胞核中，Ki-67表達于增殖細胞S期、G1期和G2期，二者與細胞增殖關系密切。

PCNA和Ki-67可作為判斷乳腺癌預后的重要指標[3]。PCNA和Ki-67的過度表達[6]，往往提示腫瘤分化程度較差，惡性程度較高，易出現浸潤、復發、轉移，患者預后較差，存活期短。此外，新輔助化療后Ki-67表達水平下降還被多數研究者認為可作為乳腺癌新輔助化療敏感性的預測指標[14]。

3.3 細胞周期蛋白E(Cyc lin E) Cyclin E有望成為判斷腫瘤預后的潛在指標[2]。Cyclin E表達水平高，往往提示腫瘤分化程度低、惡性程度高、激素受體缺失、生長指數高，預后不良。

3.4 p27蛋白 p27蛋白屬于細胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白家族成員，能夠使細胞停滯于G1期。

p27蛋白可作為判斷腫瘤預后的生物標志物。p27蛋白表達水平高，提示分化較好，組織學分級低，無瘤存活時間長[6]。

3.5 Bc l-2 Bcl-2是一種細胞凋亡抑制基因，主要在正常導管上皮細胞內表達，其表達水平隨腫瘤惡性程度增高而逐漸降低，Bcl-2表達水平高常作為預后較好的標志。

Bc l-2的檢測對預測化療藥物的敏感性具有一定價值[6]。研究表明Bc l-2陽性的乳腺癌對化療藥物有明顯的耐藥性，這一特點可用于指導治療方案的優化。

3.6 細胞周期蛋白D1(Cyclin D1) Cyclin D1作用于細胞周期G1期，可與多種蛋白相互作用促進細胞進入S期。

Cyclin D1的表達水平可用于判斷腫瘤預后。有研究[19]表明，Cyclin D1在乳腺導管上皮增生和非典型增生中不表達，在浸潤癌中有52%的患者表達，Cyclin D1陰性表達者5年生存率顯著高于陽性表達者，提示Cyclin D1陽性表達與預后成反比。

4 侵襲和轉移因子

4.1 血管內皮生長因子(VEGF) VEGF的編碼基因位于6p21.3，通過與血管內皮生長因子受體結合，作用于血管內皮細胞，促進血管內皮細胞增殖，促進腫瘤血管形成，與腫瘤的生長、浸潤和轉移密切相關[3]。VEGF的表達與ER、PR呈負相關，高表達者易轉移復發，內分泌治療和化療的效果差，預后不良[6]。

4.2 表皮生長因子受體(EGFR) EGFR是最早發現的受體酪氨酸蛋白激酶，在乳腺癌中表達率高達82%～90%[20]。EGFR能夠抑制細胞凋亡，促進腫瘤內血管增生，促進腫瘤發生、轉移和侵襲[21,22]，其表達水平高往往提示預后較差。

4.3 環氧合酶-2(Cyc looxygenase type-2,COX-2) COX-2又稱前列腺素過氧化物合成酶，是前列腺素合成過程中一個重要的限速酶。COX-2主要在內質網和核周表達，能夠刺激腫瘤血管形成和血管擴張[23]。

研究發現[24]，乳腺癌中COX-2的陽性率顯著高于正常乳腺組織，提示COX-2在乳腺癌的發生發展過程中發揮重要作用[25]，COX-2可能是導管內癌高侵襲性的指標之一。

4.4 E-cad he rin(E-cad) E-cad是上皮性鈣粘附蛋白，存在于正常導管上皮的細胞膜或細胞質中。E-cad降低或喪失可導致細胞連接的破壞，與腫瘤細胞的浸潤和轉移有關。

E-cad可作為判斷腫瘤預后的標志物。隨腫瘤惡性程度增加，E-cad的表達逐漸降低或缺失，提示腫瘤分化低、患者存活期短[6]。

5 特異性蛋白

5.1 端粒酶 端粒是染色體末端的特殊重復序列，對維持細胞的穩定起關鍵作用。端粒酶是一種反轉錄酶，可以對端粒進行修復，使細胞能夠無限增殖[15]。

端粒酶在癌組織中表達較高，可被用于乳腺癌的術前診斷[15]。

在治療方面，端粒酶可作為新的治療靶點[6]用以開發端粒酶抑制劑，如齊多夫定等。

5.2 組織金屬蛋白酶抑制物-1(tissue inhibitors of metallopm teinases，TIMP-1) 在I期和Ⅱ期乳腺癌中，術前TIMP-1高水平患者的復發風險比術前TIMP水平正常的患者高出3.4倍，提示TIMP-1可作為乳腺癌預后不良的指標[2]。

5.3 前列腺特異抗原(prostate specific antigen, PSA) PSA是一種單鏈糖蛋白，作為前列腺腫瘤標志物，在女性乳腺正常組織及腫瘤組織中也可被檢測到。大多數學者認為，PSA是乳腺癌預后良好的標志物，其陽性率在臨床Ⅰ期明顯高于Ⅱ～Ⅳ期[15]。

5.4 乳腺珠蛋白(mammaglobin,MG) MG為93個氨基酸構成的多肽，在乳腺良、惡性組織中的表達程度有顯著差別，23%的乳腺癌組織中MGmRNA的表達高于正常組織的10倍以上。MGmRNA已成為判斷乳腺癌淋巴結微轉移和骨髓微轉移的新標志物[15]。

5.5 組織多肽特異抗原(tissue polypep tide specific antigen，TPS) TPS是細胞分裂時產生的一種多肽，其水平顯著增高可作為判斷乳腺癌的標志物。

血清TPS還可用于臨床療效評價，在轉移性乳腺癌患者的治療中，血清TPS降幅＞50%和升幅＞25%可分別作為轉移性乳腺癌緩解和進展的判定指標[15]。

5.6 糖類抗原(CA) CA是一大類腫瘤相關的膜表面黏蛋白，主要用于乳腺癌治療監控，其診斷轉移性乳腺癌的敏感性達91%，但對乳腺癌早期診斷的敏感性較低[15]。CA15-3高表達被認為是預后不良的指標[2]。

5.7 PS2 PS2是一種雌激素誘導蛋白，與細胞分化有關。PS2可用于預后判斷及內分泌治療的指導。PS2陽性者預后好，復發率及死亡率均較低，且內分泌治療有效。如PS2、ER、PR均為陰性時，內分泌治療往往無效[6]。

5.8 γ-突觸核蛋白基因(γ-synuclein, SNCG) SNCG又稱乳腺癌特異性基因1(breast cancer specific gene 1,BCSG1)，可能作為乳腺癌預后不良指標[23]。有研究表明，SNCG在正常乳腺或良性乳腺病變中幾乎不表達，但在腫瘤發生早期可出現異常表達，而在進展的浸潤性乳腺癌中高度表達。

6 m icroRNA

小分子RNA(miRNA)是一類長度21-24個核苷酸的內源性單鏈非編碼小分子RNA，在基因轉錄后水平發揮調控作用[26]。目前，>2000個m iRNA已經被鑒定，特殊的miRNA已經被發現與疾病狀態相關[27]。miRNA調控人體基因組內約1/3的基因表達[28]，miRNA表達失調，可引起大量相關基因表達異常[29]，與乳腺癌的發生、發展、侵襲及轉移密切相關。

Schwarzenbach等[30]發現血清m iR-214的表達在乳腺癌、乳腺良性腫瘤及健康對照人群中有顯著差異，提示血清游離m iR-214可能是潛在的乳腺癌診斷生物標志物。有研究發現，m iR-214表達水平較高的三陰乳腺癌患者有更差的生存期，它有可能作為三陰乳腺癌患者的預后生物標志物[31]。

有研究[32,33]分析乳腺癌標本的m iRNA表達譜，發現m iR-21的上調最明顯，其高表達與乳腺癌的惡性臨床分期、淋巴結轉移、預后差顯著相關。m iR-21能夠預測乳腺癌病人的不良預后，尤其是亞洲人[34]。Camps等[35]的研究發現，m iR-210的表達水平與乳腺癌的無病生存率和總生存率呈負相關，Toyama等[36]的研究發現，m iR-210在三陰性乳腺癌的表達水平顯著高于ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者，提示m iR-210可能是乳腺癌預后不良的分子標志物。Svoboda等[37]發現在三陰性乳腺癌中，m iR-34b表達與生存期呈顯著負相關，提示m iR-34b可作為預測三陰性乳腺癌患者預后的標志物。

部分m iRNA能夠促進乳腺癌的侵襲、遷移，如m iR-10b、m iR-373、m iR-520c[7-9]等，而部分m iRNA能夠抑制乳腺癌的轉移，如m iR-31、m iR-126、m iR-335[10-13]等，有可能作為判斷乳腺癌發生轉移概率的分子標志物。

7 展望

綜上所述，對乳腺癌診斷、預后和轉移的生物標志物的研究很多，一些分子標志物如CA l5-3、TIMP-1、Cyclin E、BRCA l等在乳腺癌療效和預后評估等方面顯示出了很好的潛力，但目前仍沒有一種可靠的生物標志物可用于乳腺癌的早期診斷[2]。

生物標志物可以幫助臨床醫生對乳腺癌的預防和治療做出更準確的判斷，選擇更有效的治療措施。如何根據腫瘤特征制定個體化的藥物治療方案以取得最好療效是最終目的[38]，乳腺癌療效預測模型的建立，將會為乳腺癌的臨床治療提供指導[14]。目前很多生物標志物在乳腺癌術前診斷中的應用尚處于研究階段[15]，進入臨床應用還有很長的路要走，多種乳腺癌生物標志物的聯合應用仍然是目前和未來發展的趨勢。

[1] Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2008, 58(2): 71-96.

[2] 顧平,盛世樂,黃鋼. 生物標志物在乳腺癌研究中的應用[J].上海交通大學學報(醫學版).2007, 27(11):1396-1399.

[3] 郝彥勇,白信花,王帥,等. 常用生物標志物在乳腺癌診治過程中的意義[J].中國實驗診斷學.2007,11(11)：1558-1559.

[4] Fan L, Zheng Y, Yu KD, et al. Breast cancer in a transitional society over 18 years: trends and present status in Shanghai, China[J].Breast Cancer Res Treat, 2009,117(2): 409-416.

[5 ]Mirabelli P, Incoronato M. Usefulness of traditional serum biomarkers for management of breast cancer patients[J].Biomed Res Int. 2013;2013:685641.

[6] 孫耘田.乳腺癌相關生物標志物[A].全國乳腺疾病病理學診斷及研究進展研討會議論文集[C].2003.

[7] Huang Q, Gumireddy K, Schrier M, et al. The microRNAs miR-373 and miR-520c promote tumour invasion and metastasis[J]. Nat Cell Biol, 2008, 10(2): 202-210.

[8] Ma L, Teruya-Feldstein J, Weinberg RA. Tumour invasion and metastasis initiated by microRNA-10b in breast cancer[J]. Nature, 2007, 449(7163): 682-688.

[9] Zhu S, Si ML, W u H, et al. M icroRNA-21 targets the tumor suppressor gene tropomyosin 1 (TPM1)[J]. J Biol Chem,2007, 282(19): 14328-14336.

[10] Bhaum ik D, Scott GK, Schok rpu r S, et al. Exp ression of microRNA-146 suppresses NF-kappaB activity withreduction of metastatic potential in breast cancer cells[J].Oncogene, 2008, 27(42): 5643-5647.

[11] Hurst DR, Edmonds MD, Scott GK, et al. Breast cancer metastasis suppressor 1 up-regulates miR-146, which suppresses breast cancer metastasis[J]. Cancer Res, 2009,69(4): 1279-1283.

[12] Tavazoie SF, Alarcon C, OskarssonT, et al. Endogenous human microRNAs that suppress breast cancer metastasis[J]. Nature, 2008, 451(7175): 147-152.

[13] ValastyanS, Reinhardt F, Benaich N, et al. A pleiotropically acting microRNA, miR-31, inhibits breast cancer metastasis[J]. Cell, 2009, 137(6): 1032-1046.

[14] 胡波飛,賈明,魏素菊. Ki-67與傳統生物學標志物預測乳腺癌化療藥物敏感性的研究進展[J].現代腫瘤醫學.2012,20(4):853-856.

[15] 郭會芹,潘秦鏡. 乳腺癌相關生物標志物[J].診斷病理學雜志.2004,11(2):116-118.

[16] 韋思羽,馮震博. HER-2基因在乳腺癌研究的進展[J].當代醫學.2010,16(15):14-15.

[17] 陳其田,程晶.乳腺癌的分子靶向治療新進展[J].藥品評價.2012,09(21):23-27.

[18] Marina M, Saavedra HI.Nek2 and Plk4:prognostic marker, drivers of breast tumorigenesis and drug resistance[J].Front Biosci (Landmark Ed).2014,19:352-365.

[19] Guo LL, Gao P, Wu YG, et al. Alteration of cyclin D1 in Chinese patients with breast carcinoma and its correlation with Ki-67, pRb,and p53. Arch Med Res. 2007, 38(8):846-852.

[20] Sebastian S, Settleman J, Reshkin S, et al. The Comp lexity of Targeting EGFR Signalling in Cancer: from Expression to Turnover[J]. BiochimBiophysActa, 2006,1766:120-139.

[21] Taron M, lchinose Y, RosellR, et al. Activating mutations in the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor are associated with improved survival in gefitinib-treated chemorefractory lung adenocarcinomas[J]. Clin Cancer Res,2005,11:5878-2885.

[22] Riely GJ, Pao W, Pham D, et al. Clinical course of patients with nonsmall cell lung cancer and epidermal growth factor receptor exon 19 and exon 21 mutations treated with gefitinib or erlotinib[J]. Clin Cancer Res,2006,12:839-844.

[23] 張江宇,王頎.乳腺癌相關分子病理學標志物研究進展[J].中華乳腺病雜志,2008,2(6):677-682.

[24] Boland G P, Butt I S, Prasad R, et al. COX-2 expression is associated with an aggressive phenotype in ductal carcinoma in situ[J]. Br J Cancer,2004,90:423-429.

[25] Oliveira VM, Piato S, Silva MA.Correlation of cyclooxygenase-2 and aromatase immunohistochem ical expression in invasive ductal carcinoma, ductal carcinoma in situ, and adjacent normal epithelium[J]. Breast Cancer Res Treat, 2006,95:235-241.

[26] 陸婉玲,王志剛. 血清小分子RNA與乳腺癌關系研究進展[J].中國醫藥,2013,8(11):1677-1679.

[27] McGuire A, Brown JA, Kerin MJ, et al. Metastatic breast cancer: the potential of miRNA for diagnosis and treatment monitoring[J]. Cancer Metastasis Rev. 2015. [Epub ahead of print]

[28] Lewis BP, Burge CB, Bartel DP. Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets[J]. Cell, 2005,120(1): 15-20.

[29] 曹志剛,邵志敏.m icroRNA在乳腺癌診斷及預后判斷中的作用[J].中國癌癥雜志,2012,22(7):542-546.

[30] Schwarzenbach H, Milde-Langosch K, Steinbach B,et al. Diagnostic potential of PTEN-targeting miR-214 in the blood of breast cancer patients[J]. Breast Cancer Res Treat, 2012,134(3):933-941.

[31] Kalniete D, Nakazawa-Mikla?evica M, et al. High expression of miR-214 is associated with a worse disease-specific survival of the triple-negative breast cancer patients[J]. Hered Cancer Clin Pract. 2015,13(1):7.

[32] Yan LX, Huang XF, Shao Q, et al. MicroRNA miR-21 overexpression in human breast cancer is associated with advanced clinical stage, lymph node metastasis and patient poor prognosis[J]. RNA, 2008, 14(11): 2348-2360.

[33] Sempere LF, Christensen M, SilahtarogluA,et al. Altered MicroRNA expression confined to specific epithelial cell subpopulations in breast cancer[J]. Cancer Res, 2007, 67(24): 11612-11620.

[34] Wang Y, Zhang Y, Pan C, et al. Prediction of Poor Prognosis in Breast Cancer Patients Based on MicroRNA-21 Expression: A Meta-Analysis[J]. PLoS One. 2015,10(2):e0118647.

[35] Camps C, Buffa FM, Colella S, et al. hsa-miR-210 Is induced by hypoxia and is an independent prognostic factor in breast cancer[J]. Clin Cancer Res, 2008,14(5): 1340-1348.

[36] Toyam a T, Kondo N, Endo Y, et al. H igh Exp ression of MicroRNA-210 is an Independent Factor Indicating a Poor Prognosis in Japanese Trip le-negative Breast Cancer Patients[J]. Jpn J ClinOncol, 2012, 42(4): 256-263.

[37] Svoboda M, SanaA J, Redova M, et al. MiR-34b is associated with clinical outcome in triple-negative breast cancer patients[J]. DiagnPathol, 2012, 7(1): 31.

[38] 賈臻, 胡夕春. 乳腺癌的藥物治療進展[J]. 藥品評價. 2012, 09(6): 4-6,9.