大劑量炔諾酮致眼底病變1例和文獻分析

劉瑞凝，尹燕春

1.北京和睦家醫院藥劑科，北京 100016；2.清華大學第一附屬醫院干部科，北京 100016

早在1972年Schenker和W ilensky就分別關注口服避孕藥引起的微靜脈血栓問題[1,2]，而大劑量孕激素類藥物導致的眼底血栓形成和繼發的視網膜病變尚未見有中文報道。本文是作者在工作中遇到的1例少見的因服用大劑量炔諾酮突然停藥后出現的視網膜病變。因此，擬結合Medline收錄的類似文獻，總結和提煉孕激素導致的視網膜血栓及繼發的滲出性視網膜病變的表現、機制、特點和臨床處置辦法，供臨床參考。

1 病例資料

患者為41歲女性，因為功能性子宮出血而在當地醫院(山東濟寧)接受大劑量炔諾酮(上海信誼制藥廠，0.625mg/片)治療，每天服用10mg(16片)，連續服用21d，然后停藥7d。在服用3個療程后停藥，患者突然出現左眼視野變形、缺失。查眼底提示左眼視網膜靜脈變粗、腫脹、曲張，伴2處視網膜出血和輕度視盤水腫。

患者既往體健，無高血壓、糖尿病、冠心病和血脂異常，無其它藥物應用史，無外傷史。患者之前左眼和右眼視力分別為1.2和1.5，從事口腔科根管治療等精細工作。患者因為功能性子宮出血接受口服大劑量炔諾酮治療。出現視覺異常后患者先后在當地、北京等多家醫院的眼科尋求治療，包括卵磷脂絡合碘(沃麗汀)、抗炎等治療，后來接受雷珠單抗注射液(10mg/m L，每瓶裝量0.20m L)治療1次。目前患者左眼視力穩定在0.2。

2 文獻報道

以“炔諾酮”“孕激素”或“口服避孕藥”和“眼底病變”檢索中文的萬方數據庫和同方數據庫，未發現有相關報道。Medline數據庫有少量相關文獻。

而Radnót等[3]于1973年第一次報道了口服避孕藥引起眼科相關的不良反應。目前，文獻報道證實了復方口服避孕藥[4-6]、事后緊急避孕藥[7]、激素替代治療[8]和大劑量的孕激素[9,10]都可能導致視網膜靜脈栓塞。

Friedman等[4]報道了3例患者口服復方避孕藥(醋酸炔諾酮3.0mg和炔雌醇 0.08mg)后出現了單眼的視野模糊或突然視力喪失。Leong等[3]報道1例女性服用避孕藥后出現了中央視網膜靜脈栓塞。Perry 等[6]報道了1例17歲女孩服用避孕藥Ortho-Novum(每片含乙炔基雌二醇0.035mg，炔諾酮1.0mg)8個月后，其左眼視敏度降至6/9(20/30)，眼底檢查提示睫狀視網膜動脈分支處出視網膜水腫，導致出現了中心盲點暗點。患者停藥后視敏度提高到了6/6(20/20)。

Lake等[7]在1999年報道了1例33歲女性患者，主訴右眼視覺模糊10余天，癥狀出現在患者服用事后緊急避孕藥PC4(每片含炔諾酮500 μg，炔雌醇50μg，服用方法：72h內服用2片，12h后再服用2片)第2天醒來后出現右眼視力模糊。患者既往無眼病和其它病史，無其它血栓危險因素。眼底鏡檢查確認右眼視網膜靜脈栓塞，隨后的熒光素血管造影證實了這一診斷。患者接受阿司匹林75mg，qd治療，8周后眼底檢查恢復正常。

Lanzetta等[9]報道了1例30歲吸煙女性，在懷孕16周后右眼出現中心旁暗點，懷疑為弓形體視網膜炎而就診。患者之前曾出現短暫的黒朦，第8周出現了先兆流產，因此患者接受了2周的己酸羥孕酮(250mg/d)靜脈注射治療。眼底檢查提示右眼底小范圍的微動脈阻塞和大面積的脫脂棉樣斑塊(cottonwool patch)，視野檢查顯示在缺血的視網膜區域存在絕對的黃斑旁暗點。患者此前應用含雌二醇和孕激素的口服避孕藥5年。實驗室檢查患者的凝血功能沒有異常。妊娠本身就是一個高凝狀態，合用大劑量的孕激素保胎治療可能是造成眼底病變的主要因素。Osborne 等[10]報道了1例32歲女性患者，主訴醒來后發現左眼視物模糊1天。患者是健康的非吸煙者，既往無眼科和其它疾病史，也沒有服用藥物。但是患者為了婚禮，在發病前1天早上服用了15mg的炔諾酮(Utovlan)來推遲月經。眼底檢查發現，中心視網膜堵塞導致的眼底病變，熒光素血管造影也證實了這一診斷。患者右眼正常。進一步的檢查排除了患者可能有的其它靜脈血栓危險因素。患者接受阿司匹林75mg，qd治療，6周后眼底檢查恢復正常，但是6個月后視物模糊現象仍然沒有完全緩解。

3 機制分析

研究發現[11]，大劑量的合成孕激素可能破壞血管內皮細胞，影響血管重構過程：(1)影響脂代謝而促進了動脈粥樣硬化的發展；(2)下調前列環素的表達，影響了前列環素擴張血管和抑制血小板聚集的活性，誘導血栓形成；(3)升高彈力蛋白水平而導致動脈壁增厚。上述因素可能最終導致血管阻塞。

4 臨床處置

本例患者在發病后迅速給予對癥支持治療，包括卵磷脂絡合碘(沃麗汀)治療視網膜中央靜脈阻塞，同時給予局部的抗感染治療。后又接受了血管內皮細胞生長因子(VEGF)抗體雷珠單抗治療，控制新生血管的形成。這些實驗性的治療對類似疾病的治療也有參考價值。

炔諾酮因為其較強的雄激素作用，容易導致多毛、血脂異常等不良反應，臨床已經較少使用，但是臨床仍然應用含有合成孕激素的各種藥物，如口服避孕藥、事后緊急避孕藥、激素替代治療藥物等。因此建議臨床在使用這類藥物時要遵循以下建議[12,13]：(1)在應用大劑量孕激素類似物時要評估患者的靜脈血栓危險因素：靜脈血栓史、手術史、一級親屬＜45 歲時發生深靜脈血栓(VTE)、不能活動、妊娠、產褥期(21天內)、吸煙、高血壓、高血脂、肥胖、糖尿病、腦卒中、血栓家族史等。實際上，世界衛生組織[13]在口服避孕藥使用指南中指出，除上述情況外，下列患者同樣應該禁用含孕激素的口服避孕藥：抗磷脂抗體陽性、偏頭痛、嚴重肝病、乳腺癌等；(2)一旦出現視物模糊應立即停藥，行眼底檢查和造影確認后可應用阿司匹林75mg，qd治療2個月左右。

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[13] WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed. Geneva: WHO. 2010[EB/OL]http: //www. who. int/reproductivehealth/pub lications/fam ily_p lanning/9789241563888/en/. 2013-8-21/2014-10-28.