重組人白介素-2致間歇性藥物熱1例

王永靜

河北醫科大學第二醫院藥學部，河北 石家莊 050000

白介素-2是一種淋巴因子，能誘導細胞毒性T細胞、自然殺傷細胞和淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)增殖，并使其殺傷活性增強，進而清除體內的腫瘤細胞。還可以增強抗體和干擾素的分泌，它是機體免疫應答核心物質，是一種免疫調節劑。重組人白介素-2臨床主要用于腫瘤的生物治療，尤其適用于腎癌、惡性黑色素瘤及癌性胸、腹腔積液的治療，也適用于其他惡性腫瘤和免疫功能低下病人的綜合治療。常見的不良反應是發熱、畏寒、疲乏，一般為一過性的發熱。其他常見的還有心血管系統、呼吸系統、消化系統及血液系統的不良反應[1]。現將我院發生的1例靜脈滴注重組人白介素-2發生間歇性藥物熱的情況介紹如下。

1 病例資料

患者男，61歲。因“消瘦2年，發現結腸息肉半年余”入院。入院前半年發現右腎占位并行右腎切除術，術后恢復良好。否認其他病史，否認食物及藥物過敏史。入院后完善相關檢查診斷為：結腸占位。完善術前檢查明確無手術禁忌后，于入院第15d行腹腔鏡下結腸部分切除術。術后給予注射用重組人白介素-2(商品名：德路生，北京四環制藥有限公司，批號：(20140956a) 200萬iu+0.9%氯化鈉注射液100m L靜脈滴注，每日一次，調節患者免疫力。并給予頭孢米諾2.0g bid靜脈滴注抗炎，及補液、腸外營養等對癥支持治療。術后第1d患者出現發熱、咳嗽、咳痰，最高體溫38.0℃，血常規白細胞11.34×109/L，中性粒細胞百分比87.8%，降鈣素原0.38ng/m L，C-反應蛋白107.87mg/L，床旁胸片提示雙肺炎癥。術后第2d患者仍有發熱、咳嗽、咳痰，最高體溫38.5℃，血常規白細胞11.37×109/L，中性粒細胞百分比80.9%，降鈣素原0.27ng/m L，C-反應蛋白130.67mg/L。呼吸科會診建議抗生素升級為亞胺培南西司他丁0.5g q8h靜脈滴注抗感染，同時給予鹽酸氨溴索30mg bid靜點化痰，異丙托溴銨500μg，bid霧化吸入擴張支氣管等治療，3d后發熱及咳嗽、咳痰癥狀明顯緩解。術后第5d、第6d體溫維持在37.4℃左右，術后第6d血常規：白細胞8.64×109/L，中性粒細胞百分比77.3%，提示抗感染治療有效。術后第7d到第10d患者出現規律午后及傍晚發熱，體溫最高達38.0℃，次日清晨體溫降至正常。術后第8d血常規白細胞6.32×109/L，中性粒細胞百分比56.7%，C-反應蛋白10.24mg/L，尿、便常規及肝腎功能檢查無異常。藥師查閱藥品說明書及相關資料考慮患者間歇性發熱可能由重組人白介素-2引起，建議停藥。患者于術后第10d停用重組人白介素-2，術后第11d起至術后第14d出院未再出現午后及傍晚發熱的癥狀。

2 討論

外科術后發熱可能有手術吸收熱、手術切口或手術部位感染、肺部感染、上呼吸道感染、藥物熱等原因[2]。該患者術后當天即出現發熱可能為手術后的吸收熱，一般在24-48h后降至正常。但患者出現咳嗽、咳痰，胸片提示雙側肺炎，故隨后2-3d的發熱可能由肺部感染所致。在經過抗感染、擴張支氣管、化痰治療后體溫逐漸降至37.4℃左右，血象也降至正常，證明抗感染治療有效。之后患者再次出現發熱，與之前持續高熱不同，患者于午后及傍晚體溫升高，在未給予退熱藥物的情況下次日清晨體溫降至正常。且肺部感染癥狀已明顯好轉，手術傷口愈合良好，無明顯紅腫、滲出，基本排除感染所致發熱。綜合以上考慮為藥物熱。首次用藥所致藥物熱可在7-10d的致敏期后發生，再次用藥發生的藥物熱因發生的快容易聯想到與藥物相關[3]。

重組人白介素-2最常見不良反應為一過性發熱，其他的不良反應主要為惡心、嘔吐、納差等胃腸道反應。馮翠等[4]對28例急性白血病患者化療后加入重組人白介素-2(100萬iu/d×14d)觀察療效與不良反應，其中有5例在第1d使用該藥物后出現發熱，經對癥處理后好轉。張國平[5]等對56例惡性胸腔積液患者全身治療的同時給予胸腔注射重組人白介素-2(40-60萬iu)，主要的不良反應為一過性的發熱、寒戰，一般發生在用藥后的2-6h，體溫最高達39℃。此外還有心房纖顫[6]和心律失常[7]的報道，更嚴重者有出現毛細血管滲漏綜合征[8]的報道。

本例患者藥物熱與之前文獻報道稍有不同，發熱在用藥一周后出現，并非一過性而是間歇性反復出現。且患者用藥期間曾出現肺部感染，對發熱性質的判斷有一定干擾作用。目前重組人白介素-2在腫瘤，病毒、細菌感染及免疫力低下患者中廣泛應用，這與其能夠增強免疫功能有關[9]，但臨床應用需警惕其不良反應的發生，當出現不明原因反復發熱時應考慮到該藥物所致藥物熱。藥師綜合患者的臨床表現，查閱相關資料后提出停用重組人白介素-2的建議，并在患者體溫正常后建議停用抗感染藥物，為減輕患者痛苦及經濟負擔，促進臨床合理用藥起到了一定作用。

[1] 張鑒, 李軍. 重組人白介素-2 的不良反應[J]. 藥學實踐雜志. 1995, 13(1): 44-46.

[2] 周正華, 郭忠, 阮浩然. 手術后發熱的原因分析及處理(附228例報告)[J]. 四川醫學, 2009, 30(4): 538-539.

[3] 張慧欣, 張清溪, 孟淑平. 藥物熱的發生機制與臨床診治[J]. 臨床薈萃. 1997, 12(16): 733-734.

[4] 馮翠, 張華, 陶曉明. 白血病患者化療后應用白介素-2治療的臨床觀察[J]. 華夏醫學, 2014, 27(2): 15-17.

[5] 張國平, 賴淑珍, 劉丹嬋. 重組人白介素-2治療惡性胸腔積液56例療效觀察[J]. 現代腫瘤醫學, 2004, 12(2): 149-150.

[6] 崔寶珠. 重組人白介素-2相關的心房纖顫[J]. 藥物不良反應雜志, 2009, 11(3): 214-215.

[7] 劉秀香. 重組人白介素-2引起嚴重心律失常1例報告[J]. 吉林醫學, 2011, 32(32): 6976.

[8] 姚蘭. 重組人白介素-2致毛細血管滲漏綜合征的急救與護理[J]. 海南醫學, 2013, 24(10): 1557-1558.

[9] 鄭建華. 白介素-2研究進展[J]. 海峽藥學, 2006, 18(4): 1-3.