胰腺癌三維適形放射治療與γ射線體部立體定向放射治療加量療效分析

胡 斌 侯艷麗 馬秀梅 曹鴻斌 葉 明 白永瑞*

胰腺癌三維適形放射治療與γ射線體部立體定向放射治療加量療效分析

胡 斌①侯艷麗①馬秀梅①曹鴻斌①葉 明①白永瑞①*

目的：回顧性分析61例胰腺癌患者行常規三維適形放射治療、隨后縮野行放射治療加量或γ射線體部立體定向放射治療加量的療效差異。方法：將61例胰腺癌患者按治療方法分為三維適形放療加量治療組21例(三維-CRT組)和γ射線體部立體定向放療加量治療(SBRT加量組)40例。對61例胰腺癌患者先行常規三維適形放療(胰腺病灶＋腹膜后淋巴結引流區域，TD40 Gy/20 Fx)后重新掃描；其中三維-CRT組針對胰腺病灶及腹膜后腫大淋巴結放射治療加量至TD46～50 Gy；SBRT加量組使用γ射線體部立體定向放射治療加量治療追加14～16 Gy，共7～8次。結果：兩組總中位生存時間為11.3個月，1年總生存率為44.95%。單因素分析顯示，卡氏評分(KPS)≥90分、接受過化療及女性患者療效更佳，其中位生存時間差異有統計學意義(x2=8.992，x2=4.056，x2=3.953；P＜0.05)。三維-CRT組與SBRT加量組的中位生存時間分別為7.5個月和13.0個月，兩組治療相關急性和后期副反應無差異。結論：適形放射治療加γ射線立體定向放射治療加量對于局部晚期胰腺癌患者而言耐受性好，有提高患者生存期的趨勢。放射治療前KPS評分高、放射治療聯合化療以及女性患者可能獲得更好的療效。

胰腺癌；三維適形放療；γ射線體部立體定向放療

[First-author’s address] Department of Radiation Oncology, Ren Ji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127, China.

胰腺癌是目前惡性程度最高的腫瘤之一。近年來統計表明，胰腺癌在我國惡性腫瘤發病率中排列為第7位，病死率在第6位，且逐年升高[1-2]。目前，約占85%的胰腺癌患者確診時已處于晚期而無手術機會；根治性手術切除患者有15%～20%可獲長期生存[3]。對于確診時因局部進展、浸潤而無法切除的局部進展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)患者而言，主要治療模式為全身化療或聯合放射治療[4]。本研究回顧性分析LAPC患者接受三維適形放射治療(three dimensional conformal radiation therapy，CRT)的基礎上追加與不追加γ射線體部立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2005年9月至2012年5月在上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院就診的LAPC患者61例，其中男性35例，女性26例；年齡37～83歲，中位年齡為66歲。將全組患者按治療方法分為三維-CRT組(21例)和SBRT加量組(40例)。三維-CRT組使用常規三維適形放療加量至TD 46～50 Gy；SBRT加量組使用γ射線體部立體定向放療加量治療，PTV＝GTV＋5 mm，以50%等劑量曲線為PTV處方劑量，每次2 Gy，計劃追加16 Gy，總劑量至56 Gy。

治療前卡氏性能量表(Karnofsky performance scale，KPS)評分為60～90分，中位值90分。腫瘤位于胰頭部38例，胰腺體尾部23例。按照美國抗癌協會(american joint committee on cancer，AJCC)胰腺癌腫瘤、淋巴結及遠處轉移(tumor node metastasis，TNM)分期標準，ⅡA期(T3N0)6例，ⅡB期(T1-3N1)4例，Ⅲ期(T4N0-1)51例。全組患者中1例行胰腺腫塊穿刺明確病理(低分化腺癌)；18例行手術探查無法切除行短路或開關術，其中4例術中活檢，2例證實低分化腺癌。未行手術探查的患者經外科會診，認為不能手術切除。全組患者中51例血清糖類抗原CA19-9升高(45.32～4968.8 U/ml)，6例CA19-9正常，4例CA19-9資料缺失。全組患者中10例行PET/ CT檢查輔助診斷。

兩組患者性別、年齡、KPS評分、臨床分期等統計學無顯著差異，具有可比性。

1.2 入選標準

采用第6版AJCC腫瘤TNM分期標準：①病理證實的、手術無法切除的或拒絕手術治療的胰腺癌(T1-4、N0-1)；②CT/MRI或PET/CT證實胰腺腫塊，結合臨床表現及實驗室指標CA19-9升高、臨床診斷為局部進展期胰腺癌患者；③KPS評分≥60分。

1.3 治療設備和治療方法

應用瑞典醫科達公司Precise直線加速器進行三維適形放療，深圳奧沃公司體部γ刀進行γ射線立體定向放療加量[5]。定位時均口服濃度為3%泛影葡胺約500～1000 ml，并靜脈推注碘造影劑。常規三維適形放療采用負壓真空模型墊固定體位，γ射線體部立體定向放射治療加量時采用專用定位刻度床，采用GE Hispeed雙排螺旋CT掃描，層距和層厚5 mm。腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)為CT、MRI或PET/ CT所示腫瘤范圍，包括胰腺病灶＋后腹膜淋巴結轉移病灶。臨床靶區(clinical target volume，CTV)為胰腺周圍上至肝門下到十二指腸水平部腹主動脈周圍區域淋巴引流區。所有患者先接受常規三維適形放射治療，照射范圍PTV=CTV＋10 mm，每次2 Gy，1次/d，每周5次，TD40 Gy/20 Fx。隨后重新掃描定位，針對胰腺病灶及腹膜后腫大淋巴結放射治療加量。61例患者中，有36例患者在放射治療前后接受過全身或介入化療，藥物包括吉西他濱(GEM)和5-Fu類藥物(5-Fu、FUDR、卡培他濱、替吉奧)，其中1例為28個療程，其余35例為1～11個療程。中位療程為3個療程，兩組患者接受化療情況無統計學差異。

1.4 療效和不良反應評定標準

療效觀察指標包括患者的臨床癥狀、放射治療反應及生存時間等。胰腺癌患者臨床癥狀主要表現上腹部疼痛，疼痛量化評估按數字分級法(NRS)，0為無痛，1～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～10為重度疼痛。疼痛程度減輕為部分緩解，從有疼痛至無痛者為完全緩解。以美國國家癌癥研究所(National cancer institute，NCI)的常見治療不良反應評價標準(common terminology criteria for adverse events v3.0. CTCAE v3.0)和美國腫瘤放射治療協作組織(radiation therapy oncology group，RTOG)標準[6]評定治療不良反應分級。

1.5 隨訪和統計學方法

患者放療后1、3、6、12、18及24個月門診隨訪，對于未能門診隨訪者，采用電話隨訪或信訪方式。數據分析采用SPSS 19.0軟件，Kaplan-Meier法計算患者生存，Logrank法檢驗各因素分組間生存差異性比較，以P＜0.05為差異有統計學意義。COX回歸分析進行單因素、多因素分析、卡方檢驗分析組間差異。生存時間為患者放射治療開始至死亡或末次隨訪的時間。

2 結果

2.1 照射劑量

三維-CRT組照射劑量為18～50 Gy，中位照射劑量46 Gy；SBRT加量組適形放射治療照射劑量為10～50 Gy，中位照射劑量40 Gy，γ射線立體定向放射治療追加中位劑量為16 Gy(追加劑量10～30 Gy)，總劑量為40～65 Gy，中位56 Gy。

2.2 治療效果

兩組61例患者中，有46例患者伴有輕-重度疼痛，經治療后13例(占28.3%)患者完全緩解，31例(占67.4%)部分緩解，2例(占4.3%)無效。兩組患者隨訪時間為1～85.3個月，中位隨訪時間為11.0個月。全組生存時間1～85.3個月，中位生存時間11.3個月；兩組1年生存率為44.95%。生存曲線如圖1所示。

圖1 全組患者總生存曲線圖

三維-CRT組與SBRT加量組中位生存時間分別為7.5個月(3.5～71.4個月)，13.0個月(2.7～85.3個月)，1年生存率分別為21.4%，56.6%，兩組相比無差異；兩組生存曲線如圖2所示。

圖2 三維-CRT組與SBRT加量組生存曲線圖

單因素分析顯示生存時間可能與放射治療前KPS評分、是否接受了化療及性別有關，其差異有統計學意義(x2=8.992，x2=4.056，x2=3.953；P＜0.05) (見表1)。

表1 生存時間單因素分析結果(%)

多因素分析顯示放射治療后生存時間與放射治療前KPS有關。KPS≥90分患者預后較好(P=0.004)。生存曲線如圖3、圖4和圖5所示。

圖3 治療前KPS評分對生存率的影響曲線圖

圖4 化療對生存率的影響曲線圖

圖5 性別對生存率的影響曲線圖

隨訪中，出現遠處轉移的患者中三維-CRT組7例，SBRT加量組23例，其中肝轉移19例(同時合并肺轉移2例，合并腹水1例)，腹水及腹膜轉移6例，肺轉移3例，骨轉移1例，盆腔轉移1例。局部復發的患者中三維-CRT組3例，SBRT加量組4例。末次隨訪死亡患者中三維-CRT組19例，SBRT加量組33例。生存患者中三維-CRT組2例，SBRT加量組7例。死亡原因中局部復發三維-CRT組3例，SBRT加量組1例；遠處轉移、腹水9例；全身衰竭25例；上消化道出血6例，余8例不詳。

2.3 不良反應

兩組患者共3例(占4.9%)出現CTCAE標準Ⅲ級急性放射治療反應，其中1例患者在放射治療過程中惡心、嘔吐癥狀明顯，伴血淀粉酶升高，無法耐受而終止放射治療(26 Gy)；1例在放射治療18 Gy/9 Fx時出現黃疽加重伴高熱，中止放射治療轉外科行膽道支架置入術。1例伴梗阻性黃疸，放射治療10 Gy/5 Fx后行ERCP膽管支架置入，隨后改SBRT放射治療加量總劑量(total dose，TD)30 Gy/10 Fx。其余放射治療相關副反應Ⅰ～Ⅱ級，在積極處理后完成放射治療計劃。

3 討論

胰腺癌預后差，對于無法手術切除的局部晚期胰腺癌患者，僅行姑息性胃或膽汁分流中位生存期僅3～6個月[7]。放射治療和化療可以使LAPC患者的中位生存時間增加到9～13個月[8]。

胰腺癌放射治療不敏感，使用傳統放射治療技術，因周圍正常組織耐受劑量限制，無法給予胰腺腫瘤高劑量的放射治療，故療效較差。近年來，放射治療技術發展迅速，SBRT、射波刀(Cyber Knife)、三維適形放療以及γ射線立體定向放射治療均可在保護正常組織的同時給予靶區高劑量照射，胰腺癌治療療效有所提高，明顯優于傳統放療。于金明等[10]報道，對不能手術的胰頭癌患者13例采用X射線立體定向放射治療，僅照射胰腺病灶區分割劑量為5～7 Gy，隔日1次，5～8次不等，70%～90%劑量曲線包繞靶區，TD 40～48 Gy，1年、2年生存率分別為92.3%和70.0%。夏廷毅等[11]報道，采用γ射線立體定向放療治療52例中、晚期II～IV期胰腺癌患者，僅照射胰腺病灶，胰頭癌3～4 Gy/Fx，胰體尾癌4～5 Gy/Fx，5次/周，腫瘤邊緣總劑量40～51 Gy，腫瘤中心區域80～102 Gy，1年、2年生存率分別為56.5%和23.1%。根據生物有效劑量(biologically effective dose，BED)推算(公式1)：

放射治療等效劑量(公式2)：

上述報道中靶區劑量相對傳統放射治療有明顯提高，表明在周圍正常組織耐受的情況下，胰腺癌局部放射治療劑量的提高能帶來良好的療效。

對LAPC采用IMRT或三維-CRT放射治療，是否行預防性淋巴結引流區照射尚無共識，Florence等[14]建議行胰腺腫塊局部放射治療，1.8 Gy或2 Gy/ Fx，建議TD為50～54 Gy；如行預防性淋巴結引流區照射則建議TD＜50.4 Gy。預防性淋巴結引流區域照射將提高放射治療的毒副作用，是否能提高療效尚有待進一步前瞻性研究。Kim等[15]對LAPC進行前瞻性研究，對一組19例患者僅給予射波刀治療，劑量為33～39 Gy/3 Fx；對另一組21例患者則在外照射之后(40 Gy/20 Fx)用射波刀進行局部加量13～19 Gy/單次。結果顯示，兩組中位生存期和1年總生存率分別為10個月和21.1%；13個月和57.9%。雖然差異無統計學意義，但后組擬具有更好的預后趨勢。

本研究回顧性分析病例中，SBRT加量組在常規適形放射治療劑量40 Gy的基礎上，針對重新定位后的GTV追加劑量，以50%等劑量曲線為PTV處方劑量，2 Gy/Fx，追加16 Gy/8次，腫瘤邊緣劑量TD 56 Gy，腫瘤中心區域EQD2＝77.3 Gy。結果顯示，中位生存期SBRT加量組明顯高于三維-CRT組，分別為13.0個月和7.5個月；1年生存率分別為56.7%和21.4%，雖然有提高生存率的趨勢，但由于病例數較少，統計學上未顯示出差異。除3例患者在放射治療的早期無法耐受治療外，兩組其余病例并未觀察到嚴重的早期和后期治療相關副反應。分析患者死因，有隨訪記錄的53例患者，僅4例死于局部復發，其中SBRT加量組1例，三維CRT組3例，表明局部劑量的提高能帶來更好的局部控制率。

放射治療聯合化療對提高患者生存是否獲益，文獻中存在不同結果。FFCD/SFRO研究[16]中三維適形放射治療TD 60 Gy同步化療(DDP＋5－Fu)，隨后再用GEM化療，中位生存期8.6月，1年生存率32%。而單用GEM患者為13個月，1年生存率53%。進一步分析發現60 Gy的劑量導致放射并發癥較多，增加了死亡，降低了生存期。ECOG 4201試驗中單用GEM與GEM＋放射治療比較，放射治療TD 50.4 Gy，結果顯示放、化療的中位生存期長于單用化療，分別為11.1個月和9.2個月；1年生存率提高，分別為50%和32%[17]。Huguet回顧性研究中，181例患者先行4周期化療，化療后53例疾病進展，隨后未進展的128例分成放、化療同步(72例)和化療(56例)2組。最終結果放、化療同步和化療組的無進展生存期(progressionfree survivall，PFS)分別是10.8個月和7.4個月；總生存期(overall survival，OS)分別為15.0個月和11.7個月，放、化療同步的PFS及OS均明顯提高[18]。研究提示，放射治療加入化療對部分患者能明顯改善其生存。王黎等[19]對國內外18個隨機對照試驗進行總生存率的Meta分析，認為相對于單用放射治療或化療治療不能切除的胰腺癌，聯合放、化療可以明顯的提高總生存率，且安全性較好。本研究回顧性分析病例中有36例患者接受了全身化療，單因素分析結果顯示是否行化療的1年生存率分別為51.4%和32.8%，具有統計學意義。

目前，胰腺癌獨立預后相關因素報道較多的是KPS評分[20-21]。KPS評分高者能耐受較高強度治療，預后較好。本研究患者中KPS≥90分患者生存期明顯延長，與其報道一致。性別差異對胰腺癌預后的影響目前鮮有報道，本研究中男女性患者在KPS評分、年齡、是否接受化療、腫瘤部位及分期等無顯著性差異，何種原因導致生存差異則有待進一步研究。對于局部晚期胰腺癌患者適形放射治療加γ射線SBRT加量耐受性好，具有提高生存期的趨勢，有待進一步擴大樣本進行研究。放射治療前KPS評分高、放射治療聯合化療及女性患者有可能獲得更好的療效。

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Effect of three-dimensional conformal radiotherapy versus dose boosted with gamma ray stereotactic body radiotherapy on locally advanced pancreatic cancer

HU bin, HOU Yan-li, MA Xiu-mei, et al// China Medical Equipment,2015,12(1):87-91.

Objective: To analyze retrospectively the different efficacy between linear accelerator X-ray with three-dimensional conformal radiotherapy(3D-CRT) and dose boosted with gamma ray stereotactic body radiotherapy(SBRT) for locally advanced pancreatic cancer patients. Methods: A total of 61 patients with locally advanced pancreatic cancer were enrolled. All the patients were first performed by 3D-CRT, the volumes of irradiation included the pancreatic tumor (GTV) and the draining lymph node region, total scheduled dose was 40Gy in 20 fractions. Then boosted the dose to GTV, 21 cases with 3D-CRT(3D-CRT group), total dose of 46Gy;40 cases with SBRT(SBRT group), total dose of 56Gy. Results: The median survival time was 11.3 months for all cases. Patients with pretreatment KPS ≥90, combined with chemotherapy and femal had better prognosis. The corresponding MSTs were 14.1 months vs 9.2 months(x2=8.992, P=0.003),13.0 months vs 9.6 months(x2=4.056, P=0.044) and 12.5 months vs 10.7 months(x2=3.953, P=0.047) respectively. The median survival time of 3D-CRT group and SBRT group were 7.5 months and 13 months, P＜0.05. There were no statistic differences between 2 groups in terms of side effects induced by treatments. Conclusion: The gamma ray stereotactic body radiotherapy is effective and safe and has the trend to improve the survival rate for patients with locally advanced pancreatic cancer. Patients with better performance status before treatment, combined with chemotherapy and female may have better prognosis.

Pancreatic cancer; 3D-conformal radiotherapy; Gamma ray stereotactic body radiotherapy

胡斌,男,(1981- ),碩士，住院醫師。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院放射診療科，從事肝、膽、胰腺腫瘤放射治療及相關研究工作。

1672-8270(2015)01-0087-05

R815

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.01.028

2014-01-23

①上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院放射診療科 上海 200127

*通訊作者：baiyongrui@renji.com