根除幽門螺桿菌對糖尿病血糖變異性的影響

胡家 倪林 姚林華 張玲

[摘要] 目的 觀察根除幽門螺桿菌對糖尿病胃輕癱（DPG）患者血糖變異性的作用。 方法 選擇2012年6月～2014年6月116例幽門螺桿菌陽性DGP患者隨機(jī)分為兩組，A組進(jìn)行三聯(lián)根除幽門螺桿菌治療（埃索美拉唑+呋喃唑酮+左氧氟沙星），其中A組加用莫沙比利片。B組僅口服莫沙比利片，兩組均進(jìn)行72 h動態(tài)血糖監(jiān)測，比較兩組間動態(tài)血糖指標(biāo)，癥狀積分以及臨床生化指標(biāo)。 結(jié)果 治療后，與B組比較，A組癥狀積分、最大血糖波動幅度（LAGE）、日內(nèi)血糖平均波動幅度（MAGE）、餐后血糖波動幅度（MPPGE）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 根除幽門螺桿菌可明顯改善幽門螺桿菌陽性糖尿病患者胃輕癱癥狀，有利于改善血糖變異性。

[關(guān)鍵詞] 幽門螺桿菌；糖尿病胃輕癱；血糖變異性

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）28-0008-03

Effect of helicobacter pylori eradication on glucose variabitity in patients with diabetes mellitus

HU Jia1 NI Lin1 YAO Linhua2 ZHANG Ling1

1.Department of Endocrinology， the First Affiliatd Hospital of Huzhou Teachers College， Huzhou 313000， China； 2.Department of Gastroenterology， the First Affiliatd Hospital of Huzhou Teachers College， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of eradication H.pylori treatment on glucose variabitity in patients with diabetic gastroparesis （DPG）. Methods A total of 116 patients infected with H.pylori who had diagnosed as DPG were included in the study from June 2012 to June 2014. They were randomly divided into two groups， Group A were given eradication H.pylori treatment （esomeprazole+furazolidone+levofloxacan）， in addition with Mosapride. Group B were only given Mosapride. Both groups underwent continuous glucose monitoring （CGM） for 72 h. The glucose variability， the symptom scores， biochemical findings were analyzed. Results After eradication H.pylori treatment， compared with group B， the symptom scores， the levels of largest amplitude of blood glucose excursion （LAGE）， mean amplitude of glycemic excursion （MAGE）， postprandial glucose excursion （MPPGE）， fasting plasma glucose （FPG）， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein （LDL-c） in the group A were decreased respectively（P<0.05）. Conclusion H.pylori eradication can improve the DPG symptom， and also increase the therapeutic effect of the glucose variability.

[Key words] Helicobacter pylori； Diabetic gastroparesis； Glucose variability

全球糖尿病患病率正在逐年提高，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明我國年齡標(biāo)化的糖尿病患病率為9.7%。糖尿病的并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，是以胃動力下降、胃排空延遲、胃節(jié)律紊亂等為主要特點(diǎn)，從而臨床出現(xiàn)上腹飽脹、惡心、嘔吐等癥狀[1，2]。臨床上多選擇胃腸動力藥治療胃輕癱，但部分患者療效不佳。DGP占胃輕癱患者的29%[3，4]。N. Güvener等[5]研究提示糖尿病患者幽門螺桿菌感染發(fā)生率高于普通患者，其中部分患者伴有胃輕癱癥狀。目前對于糖尿病患者根除幽門螺桿菌感染后是否會影響血糖變異性、胰島功能等方面報道尚少[6]。本研究擬對糖尿病合并幽門螺桿菌感染患者進(jìn)行根除治療，選用三聯(lián)療法（埃索美拉唑+呋喃唑酮+左氧氟沙星），觀察糖尿病胃輕癱患者癥狀程度以及血糖變異性的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年6月～2014年6月來我院就診的糖尿病胃輕癱患者共116例，檢查14C呼氣試驗(yàn)確診幽門螺桿菌感染。其中男66例，女50例，平均年齡（50.0±3.5）歲，平均病程（3.0±1.1）年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；有胃輕癱的臨床表現(xiàn)：上腹不適、腹脹、早飽、反酸、噯氣、胃灼熱、惡心、嘔吐、食欲不振；胃排空試驗(yàn)：患者服用鋇劑6 h，胃中仍有鋇劑殘留[7]；14C尿素呼氣試驗(yàn)證實(shí)有幽門螺桿菌感染。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

急性上消化道出血、癌癥、妊娠、對所用藥物過敏；有Hp根除史；胃大部切除術(shù)史；納入前1個月內(nèi)服用過抗生素、抑酸劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、非甾體類消炎藥或抗凝藥；嚴(yán)重肝腎功能不全者。

1.4 治療方法

糖尿病患者均以飲食控制、口服藥物或胰島素注射控制血糖，血糖接近正常范圍內(nèi)。糖尿病胃輕癱合并幽門螺桿菌感染患者隨機(jī)分為兩組，A組根除幽門螺桿菌三聯(lián)療法：埃索美拉唑40 mg bid（耐信，阿斯利康制藥，國藥準(zhǔn)字H20046379）+呋喃唑酮0.1 g bid（痢特靈，濟(jì)南紅衛(wèi)制藥廠，國藥準(zhǔn)字H15020072）+左氧氟沙星0.5 g qd（可樂必妥，參天制藥株式會社，國藥準(zhǔn)字H20000655），同時加用枸櫞酸莫沙比利片5 mg qd（瑞琪，江蘇豪森藥業(yè)公司，國藥準(zhǔn)字H19990315）。B組未根除幽門螺桿菌，僅服用莫沙比利片5 mg qd治療，療程同A組。

1.5 評價指標(biāo)

治療前和治療10 d后分別監(jiān)測患者胰島功能、癥狀積分。治療開始后監(jiān)測患者的72 h動態(tài)血糖。停藥10 d后所有患者復(fù)查14C呼氣試驗(yàn)了解幽門螺桿菌根除情況，并再次評估癥狀積分（停藥期間禁用抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、鉍劑、胃腸動力藥及消化酶制劑等藥物）。癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)：0分：無癥狀，1分：感覺不舒服，但可以忍受，2分：非常不舒服，但不影響日常生活，3分：極不舒服，難以忍受，并影響日常活動[8]。

動態(tài)血糖評價參數(shù)：①平均血糖（MBG）及標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）：受試者CGMS24 h監(jiān)測期間共288個測定值的平均值及其標(biāo)準(zhǔn)差；②日內(nèi)平均血糖波動幅度（MAGE）：受試者24 h血糖波動幅度大于1個標(biāo)準(zhǔn)差的血糖波動，以波動峰值到谷值的方向計算其波動幅度，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值；③日間血糖平均絕對差（MODD）：受試者2個連續(xù)24 h監(jiān)測期間CGMS相匹配測定值間的平均絕對差；④最大血糖波動幅度（LAGE）：受試者24 h監(jiān)測期間最大值和最小值之差；⑤平均餐后血糖漂移幅度（MPPGE）：三餐后3 h內(nèi)最高血糖值與餐前血糖差值絕對值的平均數(shù)[9]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，同組治療前后比較以及組間比較均采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

經(jīng)根除螺桿菌治療后，與B組相比，A組空腹血糖[（6.62±1.21）mmol/L vs （7.61±1.80）mmol/L]、總膽固醇[（4.45±1.05）mmol/L vs （5.50±1.38）mmol/L]、低密度脂蛋白膽固醇[（2.38±0.95）mmol/L vs （3.41±1.12）mmol/L]均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2兩組治療前后癥狀積分比較

組內(nèi)比較：A組癥狀積分治療后較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；盡管B組癥狀積分較治療前有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。組間比較：根除幽門螺桿菌治療后，與B組相比，A組癥狀積分下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組癥狀積分比較（x±s，分）

注：同組治療前后比較，#P<0.05；兩組治療后比較，△P<0.05

2.3 兩組動態(tài)血糖參數(shù)比較

治療開始后監(jiān)測兩組患者的72 h動態(tài)血糖變化。B組LAGE、MAGE、MPPGE分別為[（10.4±2.8）、6.5±2.1）、（5.7±1.4）mmol/L]，A組分別為[（7.8±1.9）、（4.1±0.8）、（3.8±1.1）mmol/L]，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組動態(tài)血糖參數(shù)比較（x±s，mmol/L）

注：MBG：平均血糖值；LAGE：日內(nèi)最大血糖波動幅度；SDBG：血糖標(biāo)準(zhǔn)差；MAGE：日內(nèi)平均血糖波動幅度；MPPGE：平均餐后血糖波動幅度；MODD：日間血糖平均絕對差；與B組比較，*P<0.05

3 討論

糖尿病胃輕癱是糖尿病患者的最常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率可達(dá)60%以上，主要表現(xiàn)為排除機(jī)械性梗阻所致的胃排空延遲，臨床上以腹脹、惡心、嘔吐、早飽、食欲減退等為主要癥候群[8-15]。糖尿病胃輕癱發(fā)病機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、糖化最終產(chǎn)物、多元醇代謝增強(qiáng)和蛋白激酶的激活導(dǎo)致微血管病變和神經(jīng)功能異常有關(guān)。對于糖尿病患者來說，胃輕癱的發(fā)生不僅會降低患者的生活質(zhì)量，更使血糖難以控制，極易發(fā)生血糖變異等狀況。然而到目前為止，對糖尿病胃輕癱的治療方式較為局限，尋找有效的糖尿病胃輕癱治療方式一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)[16-19]。

糖尿病胃輕癱相關(guān)臨床研究表明促胃動力治療僅能改善糖尿病胃輕癱癥狀，停藥2周后幽門螺桿菌感染易復(fù)發(fā)。聯(lián)合根除幽門螺桿菌治療能夠明顯提高療效，有效防止停藥后癥狀復(fù)發(fā)[20-22]。早期研究觀察到浙江湖州地區(qū)糖尿病患者的幽門螺桿菌感染率較高（77.94%），糖尿病患者幽門螺桿菌患病率較普通人群升高，臨床根除效果差[21]。本研究多以莫沙必利聯(lián)合根除幽門螺桿菌治療方案取得良好效果。10 d治療結(jié)束后患者癥狀積分明顯降低，停藥10 d后癥狀積分較前有所改善。

國外研究[23-26]進(jìn)一步證實(shí)糖尿病微血管病變和自主神經(jīng)病變較易導(dǎo)致胃動力異常，從而引起糖尿病胃輕癱。高血糖不僅能夠直接影響自主神經(jīng)功能、胃腸激素分析，還能抑制健康人及糖尿病患者消化間期移行期復(fù)合運(yùn)動的產(chǎn)生和胃竇動力。Guvener等[24]研究發(fā)現(xiàn)Hp感染與2型糖尿病胃輕癱有關(guān)，2型糖尿病患者的Hp感染率較健康對照組顯著升高（80.4% vs 56.0%）。Borg等[25]研究報道糖尿病患者胃排空的速率較前正常組降低，其中伴有自主神經(jīng)病變患者的餐后膽囊收縮素水平明顯升高。目前糖尿病胃輕癱患者胃腸激素的變化的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能某些胃腸激素的釋放與血糖有關(guān)。

現(xiàn)有臨床研究發(fā)現(xiàn)對糖尿病胃輕癱患者而言，有效根除幽門螺桿菌能夠改善胰島素抵抗，最終有利于血糖的控制[20]。本研究中A組的空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）均較前降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。同時我們發(fā)現(xiàn)未根除幽門螺桿菌的糖尿病患者的動態(tài)血糖參數(shù)MAGE、MPPGE相對升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。目前MAGE被認(rèn)為是評價日間血糖波動的代表性指標(biāo)，它不依賴于平均血糖值，用來量化24 h內(nèi)主要的血糖波動：MPPGE為反映餐后血糖波動的主要指標(biāo)之一，已被認(rèn)為是糖尿病患者血糖波動的主要貢獻(xiàn)者。B組的日間、餐后血糖波動幅度均高于A組，說明根除幽門螺桿菌治療更有利于控制血糖波動。目前對于糖尿病胃輕癱患者血糖升高變化的機(jī)制尚不明確。

本研究僅觀察到糖尿病胃輕癱患者根除幽門螺桿菌治療后，日間血糖波動幅度、餐后血糖波動幅度均較A組降低，提示有效根除幽門螺桿菌可能有助于血糖的控制。此次研究樣本量偏小、受試者降糖方案、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用情況、胰島素抵抗情況等信息不全也是本實(shí)驗(yàn)的不足之處，這些可能對血糖控制指標(biāo)的預(yù)測有影響。對于糖尿病合并胃輕癱患者血糖變異性的風(fēng)險應(yīng)該得到更廣泛關(guān)注，畢竟盡快控制高血糖并保持血糖平穩(wěn)，是改善患者臨床預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 姚東英，劉菲. 糖尿病胃輕癱發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 國際消化病雜志，2011，31（1）：16-17.

[2] Sargyn M，Uygur-Bayramicli O，Sargyn H，et al. Type 2 diabetes mellitus affects eradication rate of Helicobacter pylori[J]. World J Gastroenterol，2003，9（8）：1126-1128.

[3] Ali T，Hasan M，Hamadani M，et al. Gastroparesis[J]. South Med J，2007，100（3）：281-286.

[4] Gasbarrini A，Ojetti V，Pitocco D，et al. Efficacy of different Helicobacter pylori eradication regimens in patient affected by insulindependent diabetes mellitus[J]. Scand J Gastroenterol，2000，35（3）：260-263.

[5] N Güvener，Y Akcan，I Paksoy，et al. Helicobacter pylon associated gastric pathology in patients with type Ⅱ diabetes mellitus and its relationship with gastric emptying：The Ankara studys[J]. Exp Clin Endocrino Diabete，1999， 107（3）：172-176.

[6] Quatrini M，Boarino V，Ghidoni A，et al. Helicobacter pylori prevalence in patients with diabetes and its relationship to dyspeptic symptoms[J]. J Clin Gastroenterol，2001， 32（4）：215-217.

[7] Mehmet Demir，Huseyin Savas Gokturk，Nevin Akcaer，et al. Efficacy of two different Helicobacter pylori eradication regimens in patients with type 2 diabetes and the effect of helicobacter pylori eradication on dyspeptic symptoms in patients with diabetes：A randomized controlled study[J]. American Journal of the Medical Sciences，2009，338（6）：459-464.

[8] 靳紅，斯錁根. 根除幽門螺桿菌對糖尿病胃輕癱的治療作用研究[J]. 華西醫(yī)學(xué)，2011（2）：189-191.

[9] 姚林華，胡奕，張玲，等. 根除幽門螺桿菌對糖尿病胃輕癱的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（22）：151-153.

[10] 劉劍雄，張小強(qiáng)，黃剛，等. 2型糖尿病患者幽門螺桿菌感染情況及其與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系研究[J]. 疑難病雜志，2014，13（7）：704-706.

[11] 姚嵐，劉玉蘭. 幽門螺桿菌感染與2型糖尿病的相關(guān)性[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，10（13）：23-25.

[12] 梁志麗，肖金朋，王諫珠，等. 2型糖尿病患者中幽門螺桿菌感染與胰島素抵抗的相關(guān)性分析[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（10）：3-4.

[13] 趙紅. 幽門螺桿菌感染與血糖代謝、血脂代謝指標(biāo)的關(guān)系研究[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（20）：51-53.

[14] 張平利，周愛香，趙捷. 2型糖尿病合并幽門螺桿菌感染的臨床研究[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2010，8（14）：92.

[15] 楊思為，劉紅嬰，劉錫堅(jiān)，等. 烏梅丸治療糖尿病胃輕癱并幽門螺桿菌陽性患者療效觀察[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（5）：117-118.

[16] 周健，賈偉平. 血糖穩(wěn)定性的意義及臨床評估[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86：2154-2157.

[17] Talley NJ，Young L，Bytzer P，et al. Impact of chronic gastrointestinal symptoms in diabetes mellitus on health-related quality of life[J]. Am J Gastroenterol，2001，96（1）：71-76.

[18] Schwartz JG，Guan D，Green GM，et al. Treatment with an oral proteinase inhibitor slows gastric emptying and acutely reduces glucose and insulin levels after a liquid meal in type II diabetic patients[J]. Diabetes Care，1994， 17（4）：255-262.

[19] Ishii M，Nakamura T，Kasai F，et al. Altered postprandial insulin requirement in IDDM patients with gastroparesis[J].Diabetes Care，1994，17（8）：901-903.

[20] 王登映. 根除幽門螺桿菌與治療糖尿病性胃輕癱的療效分析[J]. 華西醫(yī)學(xué)，2010（2）：253-254.

[21] Demir M，Gokturk HS，Ozturk NA，et al. Helicobacter pylori prevalence in diabetes mellitus patients with dyspeptic symptoms and its relationship to glycemic control and late complications[J]. Dig Dis Sci，2008，53（12）：2646-2649.

[22] Hia HH，Talley NJ，Kam EP，et al. Helicobacter pylori infection is not associated with diabetes mellitus，nor with upper gastrointestinal symptoms in diabetes mellitus[J].Am J Gastroenterol，2001，96（9）：1039-1046.

[23] 姚林華，張玲. 根除幽門螺桿菌對糖尿病胃輕癱的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（22）：151-153.

[24] Beglinger C，Degen L. Role of thyrotrophin releasing hormone and corti cotrophin releasing factorins tress related-alterations of gastrintesmal motor function[J]. Gut，2002， 51（Supll）：145.

[25] Guvener N，Akcan Y，Paksoy I，et al. Helicobacter pylori associated gastric pathology in patients with type IIdiabetes mellitus and its relationship with gastric emptying：The Ankara study[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes，1999， 107（3）：172-176.

[26] Borg J，Melander O，Johansson L. Gastroparesis is associated with oxytocin deficiency，oesophageal dysmotility with hyper CCK emia，and autonomic neuropathy with hypergastrinemia[J]. BMC Gastroenterol，2009，25（9）：17-19.

[27] Vafaeimanesh J，Rajabzadeh R，Ahmadia. Effect of Helicobacter pylori eradication on glycaemia control in patients with type 2 diabetes mellitus and comparison of two therapeutic regimens[J]. Arab J Gastroenterol，2013，14（2）：55-58.

（收稿日期：2015-04-21）