他汀類藥物的不良反應與臨床合理應用

王蘭

摘要：目的：探究他汀類藥物在臨床應用中對患者造成的常見不良反應及其發生的機理，為臨床合理用藥提供相關研究的數據支持。方法：回顧性分析我院在2013年1月-2015年1月，2年間，臨床應用他汀類藥物治療的患者的資料，并結合相關文獻資料，分析他汀類藥物應用治療的效果，及產生不良反應患者的臨床表現，并進行原因分析，尋找預防及處理措施，為他汀類藥物的臨床合理用藥提供依據。結果：本次研究中全部257例患者中，發生不良反應的患者有21例，占8.17%，造成患者藥物不良反應的原因包括：性別因素，年齡，用藥劑量，藥物配伍等，患者表現出的不良反應主要包括神經肌肉系統反應、肝腎損傷、消化系統癥狀及皮膚癥狀等。臨床上對患者應用他汀類藥物時，需監測患者的血清丙氨酸轉氨酶或磷酸肌酸激酶，患者一旦出現用藥相關的臨床不良反應，需要對患者進行減量或停藥的處理。結論：深入研究他汀類藥物造成的不良反應發生的相關原因，提出有效的預防和治療措施，對于臨床合理有效的應用他汀類藥物具有重要的臨床價值。

關鍵詞：他汀類藥物 ；不良反應 ；臨床合理應用

【中圖分類號】R365 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-8602（2015）06-0240-02

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能夠有效地減少細胞內膽固醇的合成，具有調節血脂的作用，此外，他汀類藥物還有改善內皮功能、抗血小板、抗栓、抗炎及促進冠脈內皮釋放一氧化氮等作用，因而，能夠預防斑塊破裂、出血、血栓形成，有穩定斑塊，減少心血管事件發生的作用，是目前應用最廣泛的調脂藥物 [1-2]。他汀類藥物對于預防心血管疾病，治療高脂血癥、心力衰竭等具有重要的臨床價值，在臨床得以廣泛應用，但他汀類藥物在臨床應用過程中會產生許多不良反應，如少數案例會表現為嚴重的肝腎損害，嚴重時會造成死亡時間的發生，因此此類藥物的合理用藥問題引起了廣泛關注，本文筆者就我院在近年來應用此類藥物的患者資料進行了回顧性分析，結合相關研究文獻，對藥物不良反應產生的原因、預防及處理措施做了總結，現將過程總結報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

筆者在本次研究中所選用的257例服用他汀類藥物的患者，均為我院在2013年1月-2015年1月，2年間收治的，用藥目的為調節患者血脂，預防心血管系統事件的發生，患者年齡在（23-75）歲，平均為（64.3±10.2）歲，其中發生各類不良反應的患者共有21例，占8.17%，其中表現為神經肌肉系統反應的患者有7例，肌肉癥狀表現為：患者肌肉無力，疼痛，實驗室檢查可見肌酸磷酸激酶升高，患者發生橫紋肌溶解，神經癥狀表現為：抽搐及頭痛。其中發生肝腎損害的患者有6例，實驗室檢查可見患者的轉氨酶升高，食欲下降；腎損害的患者表現為：尿液呈現棕色，嚴重患者出現少尿或多尿。發生消化道癥狀的患者有2例，患者表現為腹瀉并食欲下降，其中發生皮膚癥狀的患者有6例，患者表現為皮膚瘙癢，及蕁麻疹，1例患者出現相關性脫發。發生各類不良反應的21例患者中，有男性患者14例，女性患者7例，

患者年齡在（59-74）歲，平均為（72.5±1.4）歲。

1.2 納入和排除標準

納入排除：所有入選患者均為我院收治的在研究選取樣本時間多內服用他汀類藥物的患者，所有患者入院查體結果顯示，均肝腎功能良好。

排除標準：排除有免疫系統疾病，血液系統疾病，及皮膚病的患者，排除肝腎功能嚴重不全的患者。

1.3 研究方法

回顧性分析本次研究中所選用的257例患者的病歷資料，對患者的用藥種類、持續用藥時間及藥物用量的數據進行統計，對數據進行處理，同時查閱相關研究文獻，分析他汀類藥物應用治療的效果，對產生不良反應患者的臨床表現進行記錄和統計，并進行原因分析，尋找預防及處理措施，為他汀類藥物的臨床合理用藥提供依據。

1.4 統計學方法

使用統計軟件SPSS20.0分析本次觀察數據，其中計量資料用（ ±s）表示，計量資料用t檢驗，計數資料用X2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

本次研究中全部257例患者中，發生不良反應的患者有21例，占8.17%，其中表現為神經肌肉系統反應的患者有7例，肌肉癥狀表現為：患者肌肉無力，疼痛，實驗室檢查可見肌酸磷酸激酶升高，患者發生橫紋肌溶解，神經癥狀表現為：抽搐及頭痛。其中發生肝腎損害的患者有6例，實驗室檢查可見患者的轉氨酶升高，食欲下降；腎損害的患者表現為：尿液呈現棕色，嚴重患者出現少尿或多尿。發生消化道癥狀的患者有2例，患者表現為腹瀉并食欲下降，其中發生皮膚癥狀的患者有6例，患者表現為皮膚瘙癢，及蕁麻疹，1例患者出現相關性脫發。造成患者藥物不良反應的原因包括：性別因素，研究結果來看，發生用藥后不良反映的男性患者，明顯多于女性患者，（P<0.05），結果具有可比性，此次研究取樣數量較少，但參照相關文獻的研究結果來看，一上結論仍舊成立，結果證實，出現用藥不良反映的患者平均年齡較大，證明年齡越大的患者更容易出現用藥不良反應，（P<0.05），結果具有可比性，用藥劑量越大，患者越容易出現用藥不良反應（P<0.05），結果具有可比性，藥物配伍也是患者用藥不良反應出現的相關原因，下文中會有相關說明。

3臨床合理用藥的分析

他汀類藥物的降脂作用機制為競爭性抑制膽固醇合成的限速酶--羥甲基戊二酰輔酶 A 還原酶，從而減少細胞內的膽固醇水平，這一機制也能夠上調肝臟低密度脂蛋白膽固醇受體水平，從而降低循環中的 LDL-C[3]。同時有相關研究證實他汀類藥物在預防心血管事件中的重要臨床價值，其作用機制為增加內皮型一氧化氮合酶成酶的活性，促進血管內皮細胞合成和釋放一氧化氮，同時還可以降低內皮素-1合成，他汀類藥物還具有改善內皮細胞功能的作用；可減少動脈粥樣硬化患者血管內皮中斑塊的生成和發展，并且具有 抑制血小板黏附和聚集的作用，避免血栓形成，造成心血管事件。他汀類藥物按照來源可分為三類，包括：①真菌衍生 物，如 洛 伐 他 汀、普 伐 他 汀、辛伐他汀； ②真菌衍生物分離提純得到的化合物，如美伐他?。虎廴斯ず铣苫衔?，如氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等[4]。他汀類藥物目前在臨床主要應用于調節血脂及預防心血管疾病，因為其有明顯的調節血脂和保護血管內皮的功能，已有研究證實他汀類藥物對心血管疾病的二級預防作用，既往沒有心血管疾病的患者中，使用他汀類藥物能夠使心血管疾病的發生率降低達 15%，各種原因引起的死亡率降低 9%[5]。對于有心血管事件風險的患者，將他汀類藥物作為一級預防應用的用藥量及開始用藥時間的相關研究具有重要意義。他汀類藥物對于治療心力衰竭患者的作用效果尚不明確，但有相關實驗結果證實在發生慢性心力衰竭的患者中，以往應用過他汀類藥物的患者相對于從未使用過他汀類藥物的患者來說，患者的死亡率和再住院率顯著降低[6]。他汀類藥物在臨床應用中的長期影響來看，可能有誘發2 型糖尿病的風險，2 型糖尿病患者本身就是心血管疾病的高危人群，已有相關研究證明，對于此類患者預防性應用他汀類藥物能夠顯著降低其心血管疾病的發生率，但也有研究證實，應用他汀類藥物有增加2 型糖尿病的發生風險。與其誘發2型糖尿病的風險相比，其降低心血管事件的價值更為重要，因此目前臨床仍將其作為是治療脂代謝紊亂的一線藥物。

4討論

他汀類藥物是目前臨床應用最為廣泛的一類降脂藥物，同時也具有較高的安全性，當仍有一定比例的患者會產生各種用藥后不良反應，有些反應較為輕微，不會對患者造成較為嚴重的傷害，但是極少數患者可能出現較為嚴重的癥狀，如肝腎損害和橫紋肌溶解，可危及患者生命，因此關于他汀類藥物臨床不良反應的相關研究得以被重視，他汀類藥物的肝毒性有明顯的劑量依賴性質，患者需立即停藥，患者可見明顯的肝細胞損傷，實驗室相關檢查可見丙氨酸轉氨酶（ALT） 水平超高。他汀類藥物的肌毒性也可誘發危及患者生命的相關并發癥——橫紋肌溶解癥，目前對于他汀類藥物引起患者此種表現的原因主要有以下幾種觀點主要包括：肌膜膽固醇降低，異戊間二烯化合物耗竭，線粒體功能損傷，泛素或輔酶 Q10合成抑制，細胞鈣穩態的破壞等[7]。他汀類藥物的調節血脂作用可使血漿膽固醇水平迅速下降，與此同時細胞內的膽固醇卻仍舊維持高水平狀態，因此破壞了細胞膜和血漿血脂之間的動態平衡，為了緩沖這種巨大變化。肌纖維膜膽固醇過量消耗，細胞膜變成不穩定狀態，造成橫紋肌溶解的發生。他汀類藥物在發揮保護心血管內皮作用時會抑制HMG-CoA 的還原，同時也就造成HMG-CoA 還原途徑的副產物異戊間二烯化合物的產生，造成橫紋肌細胞內鈣離子濃度的異常增加，異常激活胱天蛋白酶，導致細胞死亡[8]。他汀類藥物在發揮作用時會抑制輔酶 Q10的前體-甲羥戊酸的合成，因此輔酶 Q10的生物合成受到抑制，而輔酶 Q10是線粒體中電子傳遞鏈的重要組成成分，因此橫紋肌中的線粒體的呼吸鏈功能受到破壞，可造成細胞損傷進而死亡。肌毒性對患者造成的損傷可表現為實驗室檢查可見的短暫磷酸肌酸激酶（CK） 增高、患者可感覺肌肉疼痛和抽搐、肌無力，疲勞，運動后感覺尤其明顯，其中最為嚴重的可危及患者生命的并發癥為橫紋肌溶解癥。有相關研究證實，絕大多數的肌肉癥狀出現在患者使用他汀類藥物的1個月左右，也有少部分患者在半年后才開始表現癥狀。肌毒性有一定的藥量依賴性，出現相關癥狀的患者在停藥幾周至幾個月內便可恢復正常沒癥狀消失，但仍有小部分患者在停藥后肌肉損傷現象仍可見癥狀，甚至嚴重化。對于他汀類藥物的不良反應，預防及治療措施必不可少，對于他汀類藥物的肝腎損傷現象，可在患者用藥前就進行肝腎功能檢查，對于肝腎功能不良的患者，慎重選擇應用藥物，并在用藥期間定期進行相關功能檢查，以便及早發現相關不良反應，并采取積極的處理措施，可對患者及家屬進行健康宣教，使其形成意識，可自我監測，患者如出現納差、精神狀態差、黃疸等，則要考慮是他汀類藥物的副作用。此時如果 ALT 或天門冬氨酸轉氨酶（AST） 水平低于 3 倍正常值，則無需特別處理，這種現象一般是暫時的且無肝損傷癥狀，但 ALT 或 AST 水平高于3 倍正常值時則需停藥[9]。他汀類藥物的肌毒性與劑量呈明顯相關性，以西立伐他汀表現最為明顯，該藥的肌毒性在相關研究中表現出明顯的閾效應，具體表現為低劑量<0. 3 mg時，無明顯肌毒性，劑量在 0.4mg 時，不良反應發生率驟然上升至 1. 5% ，表明這一濃度可能為西立伐他汀的肌毒性閾濃度，當劑量升至 0.8 mg 時，不良反應發生率則升至 2% 以上[10]。目前臨床上針對他汀類藥物的肌毒性，尚無明確的而有效的預防和治療措施，但有相關研究證實，他汀類藥物在與生物活性藥物聯合應用時，他汀類藥物誘導的肌毒性反應發生率明顯降低，如二十碳五烯酸（EPA），二氯醋酸，NO，鯊烯合成酶抑制劑拉帕司他醋酸鹽（TAK-475） ，都可減輕和緩解他汀類藥物引起的肌毒性癥狀。

5小結

他汀類藥物對于調節血脂，治療高脂血癥患者及作為預防性應用的藥物，降低心血管事件發生的幾率方面，在目前臨床上都具有不可替代的重要應用價值，目前對于他汀類藥物并發癥的預防和治療的相關研究也取得了一定的進展，但在臨床用藥時，仍需謹慎小心。

參考文獻

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