他汀類藥物引起肝損害的臨床分析

黃偉

【摘要】 目的 分析他汀類藥物引起肝損害的情況。方法 672例高血脂患者， 均使用他汀類藥物治療， 比較治療前后的肝功能。結果 他汀類藥物治療過程中出現谷草轉氨酶（AST）和（或）谷丙轉氨酶（ALT）>1倍正常上限值（ULN） 29例， >3倍ULN 6例。結論 他汀類藥物能導致急性肝衰竭， 甚至導致死亡等嚴重后果， 應引起臨床醫生關注。

【關鍵詞】 他汀類藥物；肝損害；臨床分析

大量流行病學調查發現， 他汀類藥物降脂療效好和心血管獲益明確已得到反復證實和充分肯定， 主要是通過降低總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平來防治動脈粥樣硬化（AS）性心腦血管疾病， 所以他汀類藥物作為主要降血脂藥廣泛應用于臨床[1， 2]。但他汀類藥物治療的同時會引起肝損害、肌病、腎損害、糖尿病等一系列不良反應。本文分析使用他汀類藥物的患者肝功能的情況， 供臨床參考， 報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2012年1月～2015年1月門診和住院的672例高血脂患者， 男412例， 女260例， 年齡28～83歲， 平均年齡48.2歲。初次使用他汀類藥物466例。均符合藥物治療標準：①無動脈粥樣硬化、無其他危險因素（高血壓、糖尿病、老年、吸煙等）， TC≥6.24 mmol/L和（或） LDL-C >4.16 mmol/L。②無動脈粥樣硬化、伴有其他危險因素， TC≥5.72 mmol/L和（或） LDL-C>3.64 mmol/L。③有動脈粥樣硬化， TC≥5.20 mmol/L和（或） LDL-C>3.12 mmol/L。

1. 2 治療方法 使用的藥物及劑量：辛伐他汀20～40 mg， 每晚1次；氟伐他汀20～80 mg， 每晚1次；阿托伐他汀20～80 mg， 每晚 1次。治療前均進行肝功能檢查。服藥后1個月復查， 如無異常， 則逐步調整為6個月復查1次；如AST或 ALT>3倍ULN， 即停藥， 嚴重給予保肝治療， 且每周復查肝功能， 直至恢復正常。

2 結果

他汀類藥物治療過程中出現AST和（或）ALT>1倍ULN 29例（4.3%）， 平均年齡62歲， 其中男17例， 女12例。AST和（或）ALT>3倍ULN 6例（0.9%）， 最高AST 812 U/L， ALT 550 U/L， 堿性磷酸酶（ALP）1158 U/L， 直接膽紅素（DBIL）165 μmol/L。停用他汀類藥物同時保肝治療， 1個月后肝功能AST 65 U/L， ALT 33 U/L， ALP 40 U/L， DBIL 18 μmol/L。29例患者中， 與阿托伐他汀相關的有13例（44.8%）， 辛伐他汀11例（37.9%）， 氟伐他汀5例（17.3%）。發生時間服藥后1個月3例， 3個月15例， 6個月8例， 1年后3例。未發現的肝損害與藥物的劑量有明顯關聯。

3 討論

他汀類藥物是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑， 通過抑制體內膽固醇合成過程中限速酶（HMG-COA還原酶）活性， 從而阻斷肝細胞內膽固醇合成， 反饋上調肝細胞表面LDL受體， 加速血漿LDL清除[3]。經過十余年的臨床實踐證實， 這類藥物具有明確的降脂作用， 尤其是降低血漿總膽固醇的作用顯著， 同時也降低甘油三酯和升高HDL-C， 而副作用很少見， 能顯著降低冠心病患者的總死亡率， 并在冠心病的一級預防和二級預防中發揮重要作用。所以， 其主要適應證為高膽固醇血癥， 對輕、中度高甘油三酯血癥也有一定的療效。他汀類藥物在治療過程中產生肝損害的機制尚不確切。

可能的機制：①藥物本身的毒性有關。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等為親脂性藥物， 在肝臟主要經細胞色素P450同工酶3A4代謝， 大劑量可提高肝損害發生率。普伐他汀、羅蘇伐他汀為親水性藥物， 主要經CYP2C9和CYP2C19代謝， 這些藥物劑量與肝損害發生率無明顯關系。②繼發性效應。由于他汀類藥物的作用機制是抑制HMG-COA還原酶， 抑制HMG-COA向甲羥戊酸的轉化， 降低線粒體中輔酶Q10的濃度， 因而使細胞DNA氧化損害、ATP合成不足， 導致細胞能量耗竭而死亡。③免疫機制。在他汀類藥物致肝損害的患者中檢測到抗核抗體和抗平滑肌抗體及抗線粒體抗體和M2抗體， 提示可能與免疫有關。④其他機制。可能是因該類藥物引起肝細胞膜結構改變而導致肝酶的滲漏。從這些病例資料觀察分析， 他汀類藥物引起肝損害4%左右的發生率， 主要表現為轉氨酶的升高， 3倍ULN發生率為1%， 經停藥保肝治療均能降至正常。未出現肝衰竭現象。⑤為了防止和減少肝損害的發生， 建議他汀使用患者：a.定期檢測肝功能。b.嚴格掌握用藥的適應證。c.脂溶性他汀引起肝酶升高或有肝病史者肝酶升高明顯時， 可停藥待肝酶下降后， 換用水溶性他汀。

總之， 他汀類藥物相關的特異體質性肝損傷較為罕見， 但可能是嚴重的。在恢復后， 再次服用他汀類藥物可發生類似的肝損傷類型。大多數患者肝損傷發生在他汀類藥物治療開始后的3～4個月。要注重肝功能的檢測及把握好使用他汀的適應證。

參考文獻

[1] 張丹， 葛蕾， 李靜， 等. 中國39家大醫院動脈粥樣硬化性心腦血管病患者他汀類藥物應用現狀調查.中華心血管病雜志， 2011， 39（5）：397-401.

[2] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志， 2007， 35（35）：390-429.

[3] Bj?rnsson E， Jacobsen EI， Kalaitzakis E. Hepatotoxicity associated with statins： reports of idiosyncratic liver injury post-marketing. J Hepatol， 2012， 56（2）：374-380.

[收稿日期：2016-01-26]