糖尿病視網膜及腎臟病變中Shh信號通路作用的研究進展

劉曉敏，溫玉潔，劉陶文

(1桂林醫學院研究生院，廣西桂林 541001；2廣西壯族自治區南溪山醫院)

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糖尿病視網膜及腎臟病變中Shh信號通路作用的研究進展

劉曉敏1，溫玉潔2，劉陶文2

(1桂林醫學院研究生院，廣西桂林 541001；2廣西壯族自治區南溪山醫院)

摘要：糖尿病微血管病變是糖尿病嚴重并發癥之一，其具體發病機制目前尚不明確。Shh信號通路能促進糖尿病視網膜病變血管新生，對糖尿病視網膜病變視神經起到保護作用；可維持人胚胎發育期腎臟的正常發育，抑制糖尿病腎病患者腎小管上皮細胞的凋亡。

關鍵詞：Shh信號通路；糖尿病視網膜病變；糖尿病腎病;血管內皮生長因子

糖尿病微血管病變是以慢性持續高血糖為主要表現的糖尿病并發癥之一，常累及全身各組織器官，目前發病機制尚不清楚。Shh基因可調控胚胎生長發育、機體自我更新、血管生成[1,2]，其異常激活可導致發育缺陷及腫瘤的發生[3～5]。研究發現，在缺氧、缺血和高糖等異常因素的刺激下，Shh信號通路可與血管內皮生長因子(VEGF)共同調控血管新生[6,7]。本文就Shh信號通路在糖尿病微血管病變中的作用機制作一綜述。

1Shh與糖尿病視網膜病變

高血糖可使視網膜血管通透性及脆性增加，引起血漿滲漏、瘢痕血管形成、視網膜剝離，最終導致患者視力下降，嚴重者可致盲[8]。研究發現，Shh信號通路在病理性視網膜血管生成中起重要作用[9]。Van 等[10]研究發現，視網膜病變大鼠模型中Shh信號通路活性增強，Shh、功能性跨膜蛋白受體Ptched1(Ptch1)、VEGF水平升高。VEGF是Shh信號通路介導新生血管的下游靶基因之一[11]。在糖尿病視網膜病變過程中，玻璃體內的VEGF明顯增加，通過與視網膜血管內皮細胞上受體特異性結合，促進血管內皮細胞增殖、分裂，導致視網膜血管新生[12]。抑制Shh信號通路異常活化可能是治療糖尿病視網膜病變等眼部血管新生性疾病的一新方法。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路在糖尿病并發癥發展過程中起著重要作用，包括PI3K、細胞外信號調節激酶(ERK1/2)、p38MAPK等[13,14]。Shh與MAPK信號通路是許多生長因子和細胞因子調控細胞增殖、轉移的重要途徑[15]。研究發現，外源性Shh可下調高糖培養的Muller細胞的ERK1/2通路表達，同時上調PI3K通路表達，但對p38MAPK信號通路沒有影響。其可能作用機制為糖尿病時缺血、缺氧、高血糖等微環境均可激活ERK1/2通路，導致Muller細胞高表達VEGF和神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)，促進視網膜血管細胞增殖、抑制細胞凋亡[16]。最新研究發現，視網膜血管病變并不是一個獨立的病理生理過程，而是與視網膜神經病變及神經膠質細胞病變伴隨出現[17]。既往研究發現，Shh在神經元損傷和修復中起重要作用[18]。在發育正常小鼠的視網膜神經節細胞(RGCs)中Shh呈低表達，但高血糖、缺氧、炎性等刺激下高表達的Shh可促進RGCs的損傷，加劇糖尿病視網膜病變的發生、發展[19]。內源性和外源性Shh均能抑制糖尿病大鼠視網膜組織中RGCs的凋亡，發揮細胞保護作用。但由于糖尿病視網膜視神經損害的發生機制復雜，Shh可能與許多信號通路發揮協同保護作用，但其具體機制尚有待于進一步研究。

2 Shh與糖尿病腎臟病變

糖尿病腎病是糖尿病最常見、最嚴重的慢性微血管并發癥之一,是引發多數終末期腎病并危及糖尿病患者生命的主要原因。糖尿病腎病時存在促血管生成因子與抑制血管生成因子之間調控失衡。Kim等[9]發現，早期糖尿病腎病患者即出現血清VEGF水平升高，且VEGF水平與糖尿病腎病嚴重程度呈正相關，血清VEGF與尿白蛋白排泄率呈顯著正相關。研究發現，Shh 信號通路可維持人胚胎發育期腎臟的正常發育[20]。腎臟發育完成后Shh信號通路活性降低，Shh 基因突變可導致動物腎臟發育不全和腎臟融合[21]。缺血、缺氧及梗阻狀態可再次激活腎臟Shh信號通路[22,23]，但激活后的Shh信號通路能否通過作用于下游的轉錄因子VEGF，最終引起腎臟微血管病變的機制尚不明確。

糖尿病早期出現腎臟增大,腎小管肥大及管腔擴張是引起腎臟增大的原因之一，而后出現腎小管上皮細胞變性、凋亡，最終進展為腎小管萎縮及小管間質纖維化。研究發現,腎小管性蛋白尿的出現往往早于腎小球微量白蛋白尿，提示糖尿病早期即出現腎小管病變[24]。研究發現，調節Shh及其下游 Ptch1、Smo、Gli2 的蛋白表達可抑制糖尿病腎小管上皮細胞的凋亡[25]。糖尿病腎病患者腎組織中Shh、Ptch1、Smo、Gli2較正常組織表達減少，但體外予Shh抑制劑可以明顯活化糖尿病腎病小鼠腎小管上皮細胞Shh信號通路，抑制細胞凋亡。提示低水平的Shh信號通路可能參與了糖尿病腎病腎小管上皮細胞的凋亡，在糖尿病腎病的發生、發展中起重要作用。

綜上所述，Shh信號通路在糖尿病視網膜及腎臟病變的發生、發展中起重要作用。Shh信號通路能促進糖尿病視網膜病變血管新生，對糖尿病視網膜病變視神經起到保護作用；可維持人胚胎發育期腎臟的正常發育，抑制糖尿病腎病患者腎小管上皮細胞的凋亡。因此，深入了解其作用機制，對于糖尿病視網膜及腎臟病變的防治具有重要意義。

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收稿日期：(2015-10-15)

通信作者：溫玉潔

基金項目：廣西省自然科學基金資助項目(2011GXNSFA018238)。

中圖分類號：R587.2

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)46-0101-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.46.045