射波刀聯合經導管肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌的療效及預后分析

薛 慧，鐘 青，劉 虎，韓 萍，張愛民，李文剛，梁 燕，梁雪峰，常小云，段學章

原發性肝癌（primary liver cancer,PLC）在全球惡性腫瘤中發病率居第5位，其中90%以上是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。我國HCC病死率居惡性腫瘤的第2位，發病率高，療效差。HCC首選手術治療，然而大多數患者確診HCC時已經處于進展期和晚期，僅有10%～30%的患者有手術治療機會。非手術治療中，經導管肝動脈化療栓塞（transcatheterarterial chemoembolization,TACE）可治療大部分患者，但由于許多腫瘤存在動脈-靜脈瘺、側支循環或腫瘤乏血供，療效并不理想[1-2]。

近年來，放療技術發展迅速，三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy,3DCRT）、調強放療（intensity-modulated radiation therapy,IMRT）和圖像引導下的放療技術（image－guided radiation therapy,IGRT）如螺旋斷層放療（helical tomotherapy）即TOMO和射波刀等精確的放療技術得以產生和發展。這些新技術能使高劑量照射區域和腫瘤的立體形態完全一致，給予腫瘤很高的放射劑量，降低對腫瘤周圍正常組織的劑量，減少了放射性肝病（radiation－induced liver disease,RILD）發生率。IMRT和IGRT治療HCC成為目前臨床研究的熱點問題。

但目前國內尚缺乏射波刀聯合TACE治療大肝癌的大樣本病例療效觀察及分析，我中心較早開展了針對直徑≥5 cm肝癌患者的射波刀聯合TACE治療，取得了良好的臨床效果。本文以同期單用TACE治療直徑≥5 cm的HCC患者為對照，對這2種方法進行研究，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 110例為我院2011年1月—2013年5月診斷為HCC的患者。入組標準：均符合PLC臨床診斷標準[4]且腫瘤最大直徑均≥5 cm，包括初治及復發患者；腫瘤數目≥1個；體力狀態尚可，Karnofsky評分均≥60分，術前1周未接受靶向治療及靜脈化療；預計生存期＞3個月。排除標準：妊娠、哺乳期婦女；BCLC分期D期；急性感染或慢性感染急性期；精神異常不能配合者。

110例中55例采用射波刀聯合TACE治療（治療組），55例單獨接受TACE治療（對照組），2組均順利完成治療，一般臨床資料見表1。對2組性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數目、BCLC分期、肝功能Child－Pugh分級等基線特征進行比較，差異無統計學意義。

1.2 方法 詳細記錄患者信息，術前均完善血、尿及大便常規、凝血功能、肝腎功能、電解質、心電圖、X線胸片或肺CT等檢查。治療組給予射波刀聯合TACE治療，對照組單獨給予TACE治療，接受治療前2組均已簽署知情同意書。

1.2.1 TACE治療方法 所有患者均采用泰爾茂公司5FRH導管、Embocath 3F微導管及0.038英寸親水超滑導絲、21G細穿刺針；設備為飛利浦公司大型X光機Allura XPer FD20型數字減影系統（DSA）；超液態碘油為Guerbet公司生產（10ml/支）。2組均采用Seldinger技術穿刺股動脈插管至肝固有動脈，行肝固有動脈DSA造影，明確腫瘤大小、數目及血供情況。將導管超選擇至腫瘤供血動脈，因人而異注入治療用藥及碘油用量。術后給予保肝降酶等對癥支持治療。

表1患者一般臨床資料(例)Table1 General clinical data of the patients(cases)

1.2.2 放療技術及步驟 治療組在TACE治療后給予射波刀治療。術后3～7 d于CT引導下向肝內植入金標3～5顆，5～7 d后用三維CT進行定位，定位2～3 d后開始針對腫瘤病灶行射波刀治療。放療期間給予抑酸、保護胃黏膜、保肝、防止嘔吐等對癥支持治療。放療設備采用美國Accuray公司生產的G4射波刀。

1.2.2.1 金標植入術 完善常規術前檢查，包括體檢、血常規、心肝腎功能、凝血功能及心電圖等，應用2%利多卡因局部浸潤麻醉，由CT引導下在無菌環境中進行穿刺操作，術后臥床6～12 h，給予止血藥物治療，同時密切監測生命體征。

1.2.2.2 CT定位及治療前準備 采用真空墊固定，制作放療體位固定裝置。放療中采用金標追蹤及呼吸追蹤技術。選用64排CT掃描采圖。CT掃描圖像輸送到治療計劃系統，由醫師和物理師共同勾畫靶區和危及器官。結合CT、MRI或PET－CT等影像學資料，勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume,GTV），GTV外放后為計劃靶區（planning target volume,PTV），上下、前后、左右分別外放 2、1、1 cm，避開重要器官（胃、十二指腸、胰腺、腎和脊髓等）。

1.2.2.3 治療計劃實施 以100%等劑量線覆蓋PTV，并以此為靶區處方劑量，單次靶區處方劑量4～12Gy，每天或隔1～2 d照射1次，單個靶區總劑量40～60Gy，分4～8次完成。放療期間檢測血常規及肝腎功能情況，一旦發生嚴重不良反應，立即終止治療。

1.2.3 觀察指標及療效評估 術后1～3個月復查肝臟增強CT或MRI，并按照RECIST 1.1實體瘤的療效判定標準分為完全緩解（complete remission,CR）、部分緩解（partial remission,PR）、進展（progressive disease,PD）和穩定（stable disease,SD）。比較2組的局部控制率（影像學上腫瘤無增大的患者占總數的比例）及臨床獲益率（CR┼PR┼SD之和）情況。然后對患者進行遠期療效評估：每1～3個月復查影像學檢查，了解腫瘤有無復發轉移，直至患者死亡或出現疾病進展；若出現腫瘤復發則可再次行介入或放射治療，記錄患者的總生存期、無疾病進展時間及術后6、12、18、24個月的總生存率。

1.3 統計學處理 用SPSS 19.0軟件進行統計分析。2組間率的比較用四格表卡方檢驗或校正卡方檢驗。用Kaplan-Meier法估計生存率并繪制生存曲線，2條生存曲線的比較用long-rank檢驗。生存影響因素的分析用Cox回歸分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 生存分析 用Kaplan-Meier法估計生存率并繪制生存曲線進行生存分析。mOS生存曲線見圖1，經long-rank檢驗，2條曲線差異有統計學意義（χ2=10.285，P=0.001）。治療組和對照組的 mOS分別為19個月和10個月。2組均隨訪至2015年5月1日，治療組術后隨訪6、12、18、24個月的生存例數和生存率分別為 53例（96.36%）、47例（85.45%）、32例（58.18%）、21例（41.00%）；對照組分別為 43例（78.18%）、21例（38.18%）、17例（30.91%）、13例（23.64%）。治療組生存率高于對照組。

mPFS生存曲線見圖2。經long-rank檢驗，2條曲線差異有統計學意義（χ2=27.322，P=0.000），治療組和對照組的mPFS分別為7個月和2.5個月。治療組生存率高于對照組。

2.2 臨床獲益率和局部控制率 2組在治療結束后1～3個月進行療效評價，治療組CR 0例，PR 21例（38.18%），SD 21例（38.18%），PD 13例（23.64%）；對照組CR 0例，PR 4例（7.27%），SD 20例（36.37%），PD 31例（56.36%）。因此2組的臨床獲益率分別為76.36%和43.64%，差異有統計學意義。2組的局部控制率分別為90.91%和63.64%，差異有統計學意義（表2）。

圖1 2組OS生存曲線圖Figure 1 OS survival curves of the 2 groups

圖2 2組PFS生存曲線圖Figure 2 PFS survival curves of the 2 groups

表2 2組臨床獲益率和局部控制率[百分率(例)]Table 2 Clinical benefit rate and local control rate of the 2 groups[%(cases)]

2.3 治療組生存相關影響因素分析 采用Cox回歸模型分析治療組自變量腫瘤大小、數目、有無腹水、門脈癌栓、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級、性別、年齡和術前AFP水平等因素對總生存期的影響。結果顯示，腫瘤大小和有無腹水是生存率影響因素。無腹水患者的死亡風險是有腹水的0.241倍，有腹水者死亡風險增加75.9%；腫瘤大小為5～10 cm患者的死亡風險是腫瘤＞10 cm患者的0.38倍，腫瘤＞10 cm時死亡風險增加62%。而性別、年齡、腫瘤數目、術前AFP水平、BCLC分期、門脈癌栓和肝功能Child-Pugh分級對患者生存率的影響無統 計學意義（表3）。

表3 治療組Cox回歸分析結果Table 3 Cox regression analysis in the treatment group

3 討 論

大肝癌作為PLC的一個特殊類型，一直是治療的難題。這部分患者常合并不同程度的肝硬化，且大多數包膜不完整，更易出現肝內轉移、淋巴結和血管侵犯，根治機會較少，預后極差。目前我國的臨床工作中，TACE在大肝癌治療中的應用已遠超越手術治療，但單純TACE難以使腫瘤完全壞死，療效受到很大限制，且腫塊越大，療效越不理想。大肝癌的治療進入了“瓶頸”，亟需新的治療方法來打破這一現狀。

精確放射治療在肝癌治療中所占的比例隨著計算機技術和放射技術的不斷提高而發生相應的變化，20世紀60年代放射治療應用于肝癌治療的比例為17.6%，70年代為42.4%，80年代為68.2%，1990年以后增長至80%以上，且精確放療聯合TACE可彌補單純TACE的不足。國內回顧性資料顯示，接受放療的中晚期患者的中位生存期為25個月，較單純介入治療患者的生存期長，2組差異有統計學意義[3]。國外大量回顧性資料及一些前瞻性研究均顯示，不論是單獨接受精確放療還是聯合TACE，肝癌患者均可獲益。雖然這些報道多數為回顧性或小的、單中心研究，但精確放療似乎總是伴隨著較高的局部控制率，據報道1～2年的局部控制率為70%～90%，與本文治療組的局部控制率相近[4-15]。基于國內外大量文獻支持，我國原發性肝癌診療規范（2011版）已明確推薦放療用于中晚期肝癌患者。近幾年，又有新的文獻報道肝癌患者接受放療的情況。2014年，Tanaka等[16]報道67例伴有肝內大血管受侵的肝癌患者接受3DCRT，腫瘤緩解率達到45%，應答組mOS為13.7個月，無應答組mOS為5.9個月。同年，Zou等[17]通過薈萃分析發現，對比單純TACE，3DCRT聯合TACE可顯著提高患者1、2、3年生存率且有較高的腫瘤緩解率。

隨著精確放療在肝癌中的地位逐步得到確立，越來越多的國內外學者將精確放療用于治療大肝癌。Kang等[18]報道了27例腫瘤直徑為8.8～11.4 cm的晚期肝癌患者行IMRT后總的有效率為44.4%。同年，Zhong等[19]對立體定向放療聯合TACE治療≥10 cm PLT的療效和安全性進行評估，72例接受立體定向放療聯合TACE治療，中位總劑量為35.6Gy，分12～14次完成，單次劑量 2.6～3.0 Gy，在18個月的中位隨訪期間，僅有6例出現病情進展，總緩解率為79.1%，累計 1、3、5年生存率分別為 38%、12%、3%，中位生存期為12個月，治療耐受性可，無RILD及3級以上不良反應發生。可見，精確放療對大肝癌的治療是安全有效的。

雖然文獻中單次放療劑量不同，但公認安全有效的是單次大劑量、治療次數少的劑量分割方式（即所謂的超分割放射治療），而不是傳統放療的常規分割方式（1.8～2.0 Gy/次）。目前應用于臨床的3DCRT、IMRT、IGRT及TOMO刀和射波刀等均可達到單次大劑量、治療次數少的劑量分割，這種放療方式可有效保護腫瘤周圍正常肝組織，減少RILD發生率，從而使得放療在肝癌治療中獲得了技術上的實現。

射波刀作為圖像引導下的放療技術，是放療技術發展的新高度，它可通過金標及呼吸等6大追蹤技術減少呼吸時肝臟動度對照射的影響，從而實現腫瘤的精確定位，并可通過非共面、非等中心的照射來減少射線對周圍組織的損傷，可謂精確、安全、有效，且技術上的先進性使得超分割放療由射波刀執行相對于其他放療技術更為容易。本研究分析了55例大肝癌患者接受精確放療聯合TACE的情況，其mPFS、mOS及1年臨床獲益率、局部控制率方面均優于單純TACE組。在2年生存率方面，治療組與對照組相比，雖無統計學意義，但仍較對照組高。這提示TACE術后聯合精確放療能提高腫瘤局部控制率，延緩腫瘤復發，并延長總生存期，該結果與國內外文獻報道一致。但本研究為回顧性資料，且樣本量小，可能對結果造成一定的偏倚，此外尚缺乏長期隨訪數據，另外在比較2組間差異時未發現潛在的混淆因素，最后治療組所接受照射劑量相對集中，未將治療劑量進行分組并觀察其療效與劑量的相關性。因此，為獲取高級別的循證醫學證據并指導臨床，應積極開展前瞻性的隨機、對照、多中心的大型臨床研究，且應增加更多的因素如肝炎肝硬化、病毒載量、心血管疾病、吸煙、飲酒等，以期得到更可靠的結論。

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