氯吡格雷聯合阿司匹林與低分子肝素聯合阿司匹林治療短暫性腦缺血發作近期療效觀察

劉　艷　劉文鵬　魏　燦　張艷榮　丁云龍

江蘇靖江市人民醫院神經內科　靖江　214500

氯吡格雷聯合阿司匹林與低分子肝素聯合阿司匹林治療短暫性腦缺血發作近期療效觀察

劉艷劉文鵬魏燦張艷榮丁云龍

江蘇靖江市人民醫院神經內科靖江214500

【摘要】目的探討氯吡格雷聯合阿司匹林與低分子肝素聯合阿司匹林治療短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)的療效。方法收集入院治療的102例TIA患者，按ABCD3-I 評分法分為低(<4)、中高危(≥4)2組，每組再隨機分為雙抗(氯吡格雷+阿司匹林)組和抗凝(低分子肝素+阿司匹林)組。觀察7 d內2組TIA控制率，記錄不良反應，隨訪1個月。結果低危組的雙抗組有效率(97.6%)略高于抗凝組(95.1%,P=0.556)；中高危組的抗凝組有效率(90.0%)高于雙抗組(80.0%)，差異無統計學意義(P>0.05)。雙抗組不良反應均低于抗凝組，差異無統計學意義(P>0.05)。結論對ABCD3-I評分≤4的低危患者優先選擇氯吡格雷聯合阿司匹林治療，對ABCD3-I評分≥4的中高危患者，低分子肝素聯合阿司匹林的近期療效可能優于氯吡格雷聯合阿司匹林。

【關鍵詞】氯吡格雷；低分子肝素；阿司匹林；短暫性腦缺血發作

本文運用氯吡格雷聯合阿司匹林或低分子肝素聯合阿司匹林治療短暫性腦缺血發作患者102例，探討兩種聯合方案治療早期TIA的有效性和安全性，現介紹如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012-07—2014-01我院神經內科收治的短暫性腦缺血發作患者102例，男61例，女41例，平均年齡(61.7±12.4)歲，符合2011年短暫性腦缺血發作的中國專家共識更新版的TIA診斷標準[1]，并經頭顱CT檢查排除腦出血及癥狀相對應的新發腦卒中，排除有出血性疾病或出血傾向、肝腎功能障礙、近期使用抗凝或抗血小板藥物、有抗血小板藥物或抗凝藥物禁忌者。本研究經醫院倫理委員會批準，患者對治療及病情均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2ABCD3-I評分及TIA分層[2](1)年齡≥60歲為1分；(2)血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)為1分；(3)單側肢體無力為2分，不伴無力的語言障礙為1分；(4)癥狀持續時間≥60 min為2分，10~59 min為1分；(5)合并糖尿病為1分；(6)雙重TIA發作(7 d)為2分；(7)同側頸動脈狹窄≥50%為2分；(8)DWI出現高信號為2分，總分為13分。危險分層：低危組(0~3分)、中危組(4~7分)、高危組(8~13分)。入選患者根據ABCD3-I評分分為<4分組(低危組)82例、≥4分組(中、高危組)20例。再根據隨機數字表法將2組分別分為雙抗組(氯吡格雷+阿司匹林)及抗凝組(低分子肝素+阿司匹林)，2組性別、年齡、高危因素(高血壓、糖尿病、高血脂癥、吸煙、飲酒)等一般資料比較差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。

表1　2組一般資料比較

1.3治療方法根據患者合并疾病的情況，給予降壓、降糖、降脂穩定斑塊、營養神經、改善腦循環等常規治療，雙抗組在此基礎上給予氯吡格雷75 mg，阿司匹林100 mg口服，1次/ d，連用7 d;抗凝組給予低分子肝素5 000 IU 腹部臍旁皮下兩側交替注射，2次/d,阿司匹林100 mg口服，1次/d，連用7 d。7 d后繼續服用氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林100 mg/d長期維持。

1.4觀察指標觀察2組7 d內TIA控制率，療效判定[3]：顯效：3 d內停止發作；有效：1周內控制發作；無效：1周后仍有發作或轉化為腦卒中。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。隨訪治療后1個月內TIA復發次數及腦卒中發生率。檢測治療前后血小板計數、凝血象變化，觀察是否出現腦出血、消化道出血及皮膚黏膜出血等。

2結果

2.1TIA控制率及復發、進展為腦卒中率治療7 d后，2組有效率差異無統計學意義(P>0.05)。2組不同TIA分層患者的療效比較2組差異無統計學意義(P=0.556)。2組ABCD3-I評分≥4分均為10例，差異無統計學意義(P=1.000)，見表2。2組隨訪治療后1個月TIA復發次數及腦卒中發生率，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表2　治療7 d后2組不同TIA

表3　2組入院治療后1個月內TIA

2.22組治療前后凝血象變化治療前后2組血小板計數及凝血功能無明顯變化，差異無統計學意義(P> 0.05)，且均在正常范圍內，見表4。

±s)

2.3出血等不良事件治療后1個月內，低危患者中2組均未出現嚴重的出血事件，雙抗組牙齦出血1例(1/41)，低分子肝素聯合阿司匹林組牙齦出血3例(3/41)，差異無統計學意義(P=0.305)。中高危患者雙抗組牙齦出血1例，無胃黏膜及顱內出血，低分子肝素聯合阿司匹林組牙齦出血1例，胃黏膜出血1例，無顱內出血，2組差異無統計學意義(P> 0.05)。

3討論

腦卒中嚴重威脅人類健康，已成為人類第二大殺手，其中缺血性腦卒中占絕大部分。TIA發病機制有微栓塞學說、血流動力學改變學說、血管痙攣性學說等。其中微栓塞型最常見，微栓子可引起血管收縮，使遠端血流減慢，還可激活凝血酶引起繼發性血栓形成，加重血流阻塞。由于微栓塞是引起TIA的重要因素，所以抗栓治療在TIA治療中十分重要。抗血栓藥包括抗凝和抗血小板藥物，但多國指南[4-5]建議TIA患者首選抗血小板治療，除有特定危險因素存在，不推薦使用抗凝治療。越來越多的研究證實氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板治療效果優于阿司匹林單用效果，且不增加出血風險[6]，但其對抗血小板藥物抵抗及中高危患者腦卒中的發生率仍不令人滿意。大量學者嘗試不同藥物或劑量或與抗凝藥物聯合治療TIA[7-10]，希望獲得滿意的臨床效果，低分子肝素以其獨特的優勢逐漸成為研究的熱點。低分子肝素有以下特點：(1)半衰期是普通肝素的2倍，皮下注射生物利用度近98%。(2)選擇性抗凝因子Ⅹa活性，對凝血酶及其他凝血因子影響較小，具有抗血栓作用又降低了出血風險。(3)促進組織性纖溶酶原激活物(t-PA)釋放，縮短優球蛋白溶解時間，有助于血栓溶解，故其抗血栓作用強。(4)不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結合，在發揮抗栓作用時，出血的可能性較小。

我們對收治我科的102例TIA患者進行ABCD3-I評分，其被證實對短期腦卒中發生的預測更為準確[11-14]，根據ABCD3-I得分進行危險分層后行氯吡格雷聯合阿司匹林和低分子肝素聯合阿司匹林治療。研究結果顯示，雙抗治療組與低分子肝素聯合阿司匹林治療7 d總有效率均為94.1%，高于國外相關研究，30 d腦卒中的發生率為7.8%，略低于相關評估，可能與我們樣本多為低危患者，而國外多為中高危患者有關。在低危患者中，雙抗組療效略優于低分子肝素聯合阿司匹林治療組，不僅表現在其有效率高，且出血等不良事件發生少，提示低危患者中雙抗治療的安全有效。但在高危患者中，低分子肝素聯合阿司匹林治療組較雙抗組顯示較高的有效率(90.0% vs 80.0%)，出血風險略高于雙抗組。我們分析中高危患者危險因素較多，血管基礎相對較差，產生的微栓子水平高，抗凝藥LMWH與抗血小板藥聯合，從不同途徑抗血栓形成，產生的效應更強，也增加了出血風險，但由于樣本量較小，均未顯示顯著性差異，可能提示在中高危患者中，低分子肝素聯合阿司匹林治療會是一個更優的方案。

統計入選患者1個月內TIA復發頻次發現，復發患者集中在中高危組，除進展為腦卒中的患者，多數復發患者為非頻繁發作(復發≤3)。雙抗治療組低危患者中無復發>3次者，這也印證了雙抗治療對低危患者的有效性。但在高危患者中，雙抗組TIA頻繁發作2例，而抗凝組1例，這是否提示了抗凝治療有利于減少TIA頻繁發作事件，或對TIA頻繁發作患者是否有更好的治療效果。建議TIA頻繁發作患者使用抗凝治療，對此有待大樣本的臨床研究。同時我們對不同危險分層的患者發生腦卒中數進行統計，提示ABCD3-I高評分組發生早期腦卒中的可能性明顯高于低分組，也驗證了ABCD3-I可以預測TIA患者早期腦卒中的發生。

綜上，我們認為對ABCD3-I評分≤4的低危患者應優先選擇氯吡格雷聯合阿司匹林治療，對ABCD3-I 評分≥4的中高危患者，低分子肝素聯合阿司匹林的近期療效可能優于氯吡格雷聯合阿司匹林。由于樣本量較少，尚需進一步大樣本觀察。

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(收稿2014-09-26)

Comparative observation of Clopidogrel and Aspirin versus Low-molecular-weight Heparin and Aspirin in transient ischemic attack patients

LiuYan,LiuWenpeng,WeiCan,ZhangYanrong,DingYunlong

DepartmentofNeurology,thePeople'sHospitalofJingJiangcity,JingJiang214500,China

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical efficacy of clopidogrel and aspirin(ASA) versus low-molecular-weight heparin(LMWH) and aspirin in patients with transient ischemic attack(TIA).Methods102 cases with TIA were classified into two groups according to the ABCD3-I scores：low risk group (ABCD3-I <4 scores) and moderate-high risk group(ABCD3-I ≥4 scores). Furthermore, two groups were randomly divided into ASA subgroup ( clopidogrel and aspirin ) and LMWH subgroup (low-molecular-weight heparin and aspirin ). We recorded control rate to assess therapeutic effect and presented adverse events within 7-day treatment, and kept 1-month follow-up.ResultsIn low risk group, the control rate in ASA subgroup (97.6%) was slightly higher than that in LMWH subgroup (95.1%). And conversely, in moderate-high risk group, LMWH subgroup (90.0%) obtained the higher control rate than ASA subgroup (80.0%) with no statistical difference. Although the adverse events in ADR subgroup were less than that in LMWH subgroup, there was no significant difference in terms of incidence.ConclusionThe present study demonstrates that low risk patients with ABCD3-I <4 scores should consider the therapy of clopidogrel and aspirin as first choice, and as for moderate-high risk patients with ABCD3-I ≥4 scores, low-molecular-weight heparin and aspirin maybe has better short-time efficacy than clopidogrel and aspirin.

【Key words】Clopidogrel; Low-molecular-weight heparin; Aspirin; Transient ischemic attack

【中圖分類號】R743.31

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2015)18-0004-03