尿激酶治療無包裹性結核性胸腔積液的Meta分析

楊俊勇　宋庭君

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·論著·

尿激酶治療無包裹性結核性胸腔積液的Meta分析

楊俊勇1宋庭君2

【摘要】目的探討尿激酶治療無包裹性結核性胸腔積液的療效。方法計算機檢索CNKI、Pubmed、Cochrane圖書館、EMbase、web of science、萬方數據庫、維普數據庫及超星數據庫、中文生物醫學期刊文獻等數據庫，以胸腔積液、肺結核、尿激酶、meta為關鍵詞，檢索年限為2000年3月至2015年3月。檢索公開發表的關于尿激酶治療無包裹性結核性胸腔積液臨床隨機對照試驗(RCT)。通過meta分析方法，運用Rev Man 5.3軟件對納入的文獻進行分析。采用均數差(MD)及其95%可信區間(95%CI)，繪制森林圖分析療效。結果共納入RCT 11篇，合并胸水引流量、胸膜厚度、FEV1%pred、FVC%pred meta分析差異具有統計學意義， MD分別為771.55(634.81，908.30)，P<0.00001；-0.95(-1.22，-0.67)，P<0.00001；12.25(7.27，17.24)，P<0.00001；7.24(3.31，11.18)，P=0.0003。結論胸腔內注射尿激酶能夠明顯增加胸水引流量，減少胸膜厚度，改善肺功能。

【關鍵詞】胸腔積液；肺結核；尿激酶；Meta

結核性胸膜炎是指機體感染結核分枝桿菌后，機體處于感度過敏狀態，對結核菌素產生胸膜反應，胸膜出現充血、滲出、壞死、增生、纖維化等炎性反應引起胸膜強積液。結核病高疫情國家結核性胸膜炎較多，在我國約占胸腔積液的50%[1]。由于結核性胸腔積液易造成胸膜粘連，胸腔積液不易消除，1周內即可發生包裹[2]，最后導致胸膜肥厚、胸廓塌陷畸形等后遺癥，嚴重時需要外科手術治療。近年來尿激酶(urokinase, UK)逐漸被應用于治療結核性胸腔積液。本研究通過對國內外已發表的UK治療無包裹性結核性胸腔積液的臨床隨機對照試驗進行臨床薈萃分析，旨在明確UK的臨床療效，為UK在今后的臨床應用提供參考依據。

資料與方法

一、檢索策略

1. 計算機檢索：CNKI、Pubmed、Cochrane圖書館、EMbase、web of science、萬方數據庫、維普數據庫及超星數據庫、中文生物醫學期刊文獻等數據庫。檢索2000年3月至2015年3月期間國內外公開發表的關于尿激酶治療無包裹性結核性胸腔積液的臨床隨機對照試驗(RCT)。

2. 檢索詞：胸腔積液、肺結核、尿激酶、meta。

二、納入與排除標準

1. 納入標準：①國內外公開發表的隨機對照試驗(RCT)，且至少報道了一個本研究涉及的結局指標；②文獻需提供明確的TPE診斷標準[3]；③試驗組與對照組均給與相同的常規抗癆治療及常規的胸腔穿刺抽液或胸腔置管引流；④試驗組胸腔內注入尿激酶，對照組胸腔內注入同等劑量的生理鹽水；⑤原始文獻有明確的結局變量資料；⑥結局指標為胸水引流量、胸水吸收時間、胸膜厚度、FEV1%pred、FVC%pred。

2. 排除標準：①非結核性胸腔積液(血胸、膿胸、其它原因引起的胸腔積液)；②包裹性胸腔積液；③綜述文章；④非中文及英文的文章；⑤未明確交代試驗組與對照組治療情況；⑥非臨床隨機對照試驗；⑦重復報告；⑧試驗組與對照組治療過程中使用肝素、激素或聯合其它藥物胸腔內注射；⑨合并感染、腫瘤、心功能不全、免疫功能低下等基礎疾病。

三、結局指標

主要結局指標：胸水引流量、胸膜厚度、FEV1%pred、FVC%pred。

四、質量評價

根據《藥品文獻評價指導原則》對納入的所有文獻按照證據金字塔分級標準均屬于Ⅱ級證據，均為高質量文章，可納入meta研究[4-5]。

五 統計學方法

使用Review Manager(RevMan)5.3統計軟件進行數據處理和分析。采用比值比(OR)和95%可信區間(CI)進行評估。各項試驗間異質性采用χ2檢驗、P>0.05時為研究間異質性無統計學意義，采用固定效應模式進行合并分析。P<0.05則認為研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。合并分析后以P<0.05為差異有統計學意義。

結果

一、納入研究的基本特征

根據納入標準與排除標準檢索文獻，由兩名以上研究人員閱讀全文篩選文獻，文獻檢索納入流程見圖1。最后共納入11篇臨床RCT[6-16]。納入研究的基本特征，見表1。

表1　納入研究的基本特征

二、有效性分析

UK治療無包裹性胸腔積液對胸膜厚度的影響：納入研究中共有8篇文獻報道了尿激酶對胸膜厚度的影響[7-12，14，16]。其中UK治療組333例，對照組332例。由圖2可見，異質性檢驗提示各研究間存在異質性(χ2=145.81，P<0.00001，I2=95%)采用隨機效應模式進行meta分析。合并分析顯示UK治療組與對照組相比，在減少胸膜厚度方面優于對照組，差別具有統計學意義[MD為-0.95(-1.22，-0.67)，P<0.00001]。

UK治療無包裹性胸腔積液對胸水引流量的影響：納入研究中共有6篇文獻報道了尿激酶對胸水引流量的影響[6，10-13，15]。其中UK治療組247例，對照組24例。由圖3可見，異質性檢驗顯示個研究間存在異質性(χ2=14.86，P=0.01，I2=66%)，采用隨機效應模式進行meta分析。合并分析顯示UK治療組與對照組相比能夠明顯增加胸水引流量且差異具有統計學意義[MD為771.55(634.81，908.30)，P<0.00001]。

圖1　文獻檢索流程圖

圖2　UK治療組與對照組對胸膜厚度(毫米mm)的影響

圖3　UK治療組與對照組對胸水引流量的影響

UK治療組對FEV1%pred、FVC%pred的影響：納入研究中共有6文獻報道了UK對FEV1%pred影響[6，9-10，12-13，15]。其中UK治療組138例，對照組126例。7篇文獻[6、9-10、12-15]報導了UK對FVC%pred的影響，UK治療組287例，對照組275例。UK對肺功能(FEV1%pred，FVC%pred)影響顯示UK可明顯改善肺功能，差異具有統計學意義[(12.25(7.27，17.24)，P<0.00001；P<0.00001；7.24(3.31，11.18)P=0.0003)]。

三、亞組分析

納入的11項研究中，根據UK劑量不同進行分組分析，有3篇文獻報道中UK劑量為20萬IU[6，8-9]，2篇文獻為12.5萬IU[14，16 ]，6篇文獻為10萬IU[7，10-13，15]。

1. 尿激酶對胸膜厚度的亞組分析：其中4篇文獻報道，尿激酶劑量為10萬IU[7，10-12]。尿激酶組208例，對照組209例。由圖4可見，異質性檢驗顯示個研究間存在異質性(χ2=125.30，P<0.00001，I2=98%)，采用隨機效應模式進行meta分析。合并分析[MD為-0.98(-1.45，-0.50)，P<0.00001]差異具有統計學意義。

圖4UK劑量為10萬IU治療亞組與對照組對胸膜厚度的影響

2篇文獻UK劑量為12.5萬IU[14，16]，尿激酶組65例，對照組63例。由圖5可見，異質性檢驗顯示個研究間無明顯異質性(χ2=0.00，P=0.98，I2=0%)，采用固定效應模式進行meta分析。合并分析[MD為-0.68(-0.79，-0.57)，P<0.00001]差異具有統計學意義。

圖5UK劑量為12.5萬IU治療組亞與對照組對胸膜厚度的影響

2篇文獻UK劑量為20萬IU[8-9]，尿激酶組60例，對照組60例。由圖6可見，異質性檢驗顯示個研究間無明顯異質性(χ2=0.83，P=0.36，I2=0%)，采用固定效應模式進行meta分析。合并分析[MD為-0.87(-1.05，-0.69)，P<0.00001]差異具有統計學意義。表明不同的UK治療劑量，與對照組相比均能夠減少胸膜的厚度，差異具有統計學意義。

圖6UK劑量為20萬IU治療組亞與對照組對胸膜厚度的影響

2. 尿激酶對FVC%pred亞組分析：有2篇文獻報道，尿激酶劑量為20萬IU[6、9]。4篇文獻報道，尿激酶劑量為10萬IU[10，12-15]。兩組亞組分析均使用隨機效應模型。20萬IU 亞組分析差異具有統計學意義，10萬IU亞組分析顯示，尿激酶與對照組相比對FVC%pred影響，差異不具有統計學意義，見表2。

表2　不同UK劑量對FVC%pred的影響

3. 尿激酶對FEV1%pred亞組分析：有2篇文獻報道，尿激酶劑量為20萬IU[6，9]。4篇文獻報道，尿激酶劑量為10萬IU[10，12-13，15]。兩組亞組分析均使用隨機效應模型。兩組差異均具有統計學意義，表明不同劑量尿激酶治療亞組與對照組相比能夠明顯改善FEV1%pred，差異具有統計學意義，見表3。

表3　不同UK劑量對FEV1%pred的影響

討論

結核性胸腔積液為胸水一般為滲出性，富含纖維蛋白，胸水中胸膜比層產生的蛋白約1/3由臟層胸膜吸收，而其余2/3只能通過胸腔引流排除。如發現不及時、治療不徹底，則會引起胸膜增厚，造成胸膜粘連，臟層與壁層胸膜之間形成纖維分隔，造成多房性胸腔積液，使得包裹性胸腔積液的發生率高達30%[17]。Idell等[18]研究證實，由于結核特異性炎癥介質的釋放，使成纖維細胞增值，產生膠原蛋白，使胸水流動性降低，粘度增加，積液吸收難度增大，引流困難。尿激酶作為第一代纖溶酶原激活物，能夠直接激活纖溶酶原，使其轉變為纖溶酶，降解纖溶蛋白，促進引流，減少纖維分隔的形成，降低形成包裹性胸腔積液的風險。國內已有相關臨床研究將尿激酶作為治療滲出性胸腔積液導致的胸膜肥厚級粘連的常規藥物[19-22]。1989年Moulton等[23]首次應用尿激酶治療胸膜肥厚級粘連，并且取得了良好的療效。國外文獻報道，尿激酶可以減少胸膜厚度，增加胸水引流量，改善肺功能[24]。目前國內雖有關于尿激酶治療包裹性胸腔積液的相關報道，但尚無類似的meta分析，尿激酶治療包裹性胸腔積液的療效目前尚不能確定。

本研究所納入的11項臨床隨機對照實驗，通過meta分析結果顯示，合并分析尿激酶在治療無包裹性結核性胸腔積液，能夠增加胸水引流量、減少胸膜厚度，改善肺功能(FEV1%pred、FVC%pred)，且差異具有統計學意義。為減少分析偏倚的產生，針對尿激酶使用劑量不同，再次進行了亞組分析，其中在減少胸膜厚度，增加胸水引流量，改善FEV1%pred方面與未分組相似，但差異具有統計學意義。而對FVC%pred 10萬IU尿激酶亞組分析差異不具有統計學意義，20萬IU亞組分析差異具有統計學意義，由此可得知尿激酶在治療無包裹性結核性胸腔積液時，對改善FVC%pred與對照組相比，差異具有統計學意義[6，9]。

本meta分析證實了尿激酶治療無包裹性胸腔積液的有效性，為臨床治療工作提供了參考依據。但考慮到納入的文獻在方法質量學方面存在不足，以及納入文獻數量及樣本量較少，雖然根據尿激酶劑量不同進行了亞組分析，但忽略了尿激酶注入的方法，結果難免存在一部分偏倚。本研究納入的文獻未對患者進行隨訪觀察，尿激酶的遠期療效尚不明確。因此仍需要更多高質量、大樣本的臨床研究豐富循證醫學依據。

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(本文編輯：黃紅稷)

楊俊勇，宋庭君. 尿激酶治療無包裹性結核性胸腔積液的Meta分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 720-724.

Meta analysis of urokinase in the treatment of unloculated tuberculous pleural effusion

YangJunyong,SongTingjun.1Endoscoperoom,2Emergencydepartment,TheThoracicHospitaloftheXinjiangUygurAutonomousRegion,Wulumuqi830049,China

Correspondingauthor：YangJunyong,Email：xjyangjunyong@sina.cn

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy of intrapleural urokinase treatment for unloculated tuberculous pleural effusion. MethodsWe ellectrically search Wan Fang Data, Wei Pu Data, Chao Xing Data, PubMed, CNKI, SionMed and The Cochrane Library from March 2000 to March 2015 the search keywords were: pleural effusion, pulmonary tuberculosis, urokinase, meta, search the public published clinical randomized controlled trials(RCT) on the treatment of unloculated tuberculous pleural effusion with urokinase. All the collected studies were analyzed with meta-analysis method by Rev Man 5.3 software. Mean difference (MD) and 95%confidence interval(95%CI) were calculated for the efficacy of urokinase in the treatment. After the test for heterogeneity, forest map was used to analyze the efficacy of intrapleural urokinase treatment. Results11 RCTs were involved, This meta-analysis indicated that compared with the conventional treatment，the urokinase treatment increased total drainage 771.55(634.81，908.30),P<0.00001，decreasd residual pleural thickening -0.95(-1.22，-0.67),P<0.00001, improved lung function withsignificant increase in FEV1%pred 12.25(7.27，17.24),P<0.00001 and FVC% pred 7.24(3.31, 11.18),P=0.0003, there had statistically significances. Conclusionthe treatment which injects urokinase to chest cavity can increase total pleural effusion,decrease residual pleural thickening, and improve the lung function.

【Key words】Pulmonary tuberculosis;Urokinase;Pleural effusion;Meta

(收稿日期：2015-04-29)

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

通訊作者：楊俊勇，Email：xjyangjunyong@sina.cn

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.010
作者單位： 830049 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區胸科醫院
內鏡室1、急診科2