DNA異倍體檢測(cè)在肺癌早期診斷中的價(jià)值

樊　娜　張玉萍　孟　夏　鄧文靜

明宗娟　石　婕　李　維　史紅陽(yáng)

王　薇　鐘玉潔　方　萍　楊拴盈

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·論著·

DNA異倍體檢測(cè)在肺癌早期診斷中的價(jià)值

樊娜張玉萍孟夏鄧文靜

明宗娟石婕李維史紅陽(yáng)

王薇鐘玉潔方萍楊拴盈

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的生命與健康, 而肺癌是我國(guó)乃至世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一[1]。近年來，肺癌的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢(shì)，已成為當(dāng)今癌癥死亡的主要原因[2-3]。而目前肺癌早期診斷率低，僅僅為15%[4]。惡性胸腔積液是肺癌最常見的并發(fā)癥之一，預(yù)后差，中位生存期僅為4個(gè)月[5]。國(guó)際肺癌研究聯(lián)合會(huì)建議將伴有惡性胸水的非小細(xì)胞肺癌定于Ⅳ期[6]。因此，肺癌的早期診斷及胸腔積液良、惡性的鑒別在臨床上具有極其重要的意義。臨床一般用細(xì)胞學(xué)檢查尋胸水找癌細(xì)胞確診肺癌。但由于細(xì)胞學(xué)檢查工作量大、效率低，且要有專業(yè)培訓(xùn)、及有足夠工作經(jīng)驗(yàn)的臨床病理專家才能做出確診。胸水細(xì)胞學(xué)檢查診斷陽(yáng)性率也僅約60%，而陰性并不能排除腫瘤診斷[7]。DNA異倍體分析原理是：細(xì)胞核DNA的測(cè)量是通過細(xì)胞核積分光密度測(cè)定的，主要定量測(cè)定細(xì)胞或組織化學(xué)反應(yīng)后的最終反應(yīng)產(chǎn)物的量，并以標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞為參照物，計(jì)算出定量檢測(cè)結(jié)果，反映細(xì)胞核DNA的相對(duì)含量[8]。本研究通過將DNA異倍體分析、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果與細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，旨在探討DNA異倍體在肺癌、惡性胸腔積液診斷中的價(jià)值。

資料與方法

一、臨床資料

收集西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科2013年1月至2014年9月支氣管鏡刷檢、活檢、及手術(shù)切除病例共280例(男173例、女107例，年齡19～81歲)，胸腔積液399例(男276例，女123例，年齡14～88歲)。所有病例均經(jīng)活檢組織學(xué)診斷和/或臨床確診。

二、研究方法

1. 樣本取材及制片：采用Olympus BF-1T260型電子纖維支氣管鏡進(jìn)行常規(guī)刷檢和活檢，刷取物常規(guī)涂片4～6張用10%甲醛常規(guī)固定、其余刷取物加入麥克奧迪DNA分析樣本處理瓶中固定，活檢組織、經(jīng)皮肺穿活檢或術(shù)后標(biāo)本組織樣本采用10%甲醛固定、常規(guī)制片。

2. 診斷：支氣管刷片和活檢組織均經(jīng)HE染色由具有臨床資質(zhì)的病理醫(yī)師閱片并按照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理診斷，其中刷片診斷分為：正常、不典型增生、癌疑、癌，以不典型增生、癌疑、癌為陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)。

3. 細(xì)胞DNA定量分析：將固定后的DNA檢測(cè)樣本離心、取沉淀，重懸滴片、自然風(fēng)干、固定，F(xiàn)eulgen染色，質(zhì)控片采用大鼠肝細(xì)胞片作對(duì)照。按照麥克奧迪全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析系統(tǒng)操作說明進(jìn)行參數(shù)設(shè)定、玻片掃描和分析。以DNA指數(shù)(DNA Index，DI)表示DNA含量，以DI>2.5判讀為異倍體細(xì)胞(aneuploidy)，并按①陽(yáng)性病例：異倍體細(xì)胞數(shù)≥3個(gè)、或可見細(xì)胞異倍體峰( 在1.05

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)計(jì)算靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值。

結(jié)果

一、活檢、常規(guī)支氣管刷片、全自動(dòng)DNA定量分析結(jié)果

在該組病例中，活檢和臨床證實(shí)良性病變患者158例(包括支氣管黏膜炎141 例、肺結(jié)核11例、結(jié)節(jié)病2例、支氣管息肉1例、炎性假瘤1例、肺隔離癥1例、矽肺1例)，肺癌患者共122例(包括鱗癌46例、腺癌23例、小細(xì)胞未分化癌20例、找到癌細(xì)胞但無具體分型者10例和其他經(jīng)臨床診斷23例)；組織病理學(xué)檢查陰性者占64.64%(181/280)、陽(yáng)性者(確診為癌)占35.36%(99/280)；血清癌胚抗原(carcino embryonie antigen, CEA)檢測(cè)陰性者(≤3.4 ng/ml)占70.71%(198/280)，陽(yáng)性者(>3.4 ng/ml)占29.29%(82/280)。采用全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析系統(tǒng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)280例支氣管刷檢樣本中DNA定量分析檢測(cè)，DI≥3者占22.85%(64/280)、DI為1～2者占11.79%(33/280)、DI為0者占65.36%(183/280)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示：全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析在與組織學(xué)檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)檢測(cè)及血清CEA檢測(cè)方法之間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

二、病理活檢、常規(guī)支氣管刷片血清CEA檢測(cè)與全自動(dòng)DNA定量技術(shù)敏感度和特異度分析

以活檢和臨床證實(shí)的肺癌診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)，以活檢為陽(yáng)性值，計(jì)算活檢的靈敏度為81.1%，特異度為100%；以DI≥1作為陽(yáng)性界值計(jì)算全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析技術(shù)的的靈敏度為60.7%、特異度為85.4%；而在常規(guī)纖維支氣管刷片中，以不典型細(xì)胞、癌疑細(xì)胞和癌細(xì)胞合計(jì)作為陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)算的常規(guī)纖維支氣管鏡刷片的靈敏度為75.4%、特異度為100%；血清CEA檢測(cè)的靈敏度為54.1%，特異度為91.8%，見表1。

三、 胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查、全自動(dòng)DNA定量分析、血清CEA及胸水CEA結(jié)果

在該組病例中，活檢和臨床證實(shí)良性病變患者259例(包括結(jié)核性滲出性胸膜炎160例、炎性胸腔積液64例、漏出液35例)，惡性胸腔積液患者共140例(包括鱗癌12例、腺癌47例、小細(xì)胞未分化癌22例、找到癌細(xì)胞但無具體分型者14例和其他經(jīng)臨床診斷者45例)；組織病理學(xué)檢查陰性者占76.19%(304/399)、陽(yáng)性者(確診為癌)占23.81%(95/399)。血清CEA檢測(cè)陰性者(≤3.4 ng/ml)占69.42%(277/399)，陽(yáng)性者(>3.4 ng/ml)占30.58%(122/399)；胸水CEA檢測(cè)陰性者(≤3.4 ng/ml)占67.92%(271/399)，陽(yáng)性者(>3.4 ng/ml)占32.08%(128/399)。采用全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析系統(tǒng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)399例胸腔積液樣本中DNA定量分析檢測(cè)，DI≥3者占20.55%(82/399)、DI為1-2者占7.52%(30/399)、DI為0者占71.93%(287/399)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示：全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析在與組織學(xué)檢測(cè)、傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)及血清/胸水CEA等檢測(cè)方法之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

四、 胸水細(xì)胞病理學(xué)與全自動(dòng)DNA定量技術(shù)及血清、胸水CEA檢測(cè)敏感度和特異度分析

以活檢和臨床證實(shí)的結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，組織病理學(xué)的靈敏度為67.9%，特異度為100%；在胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查中，以不典型細(xì)胞、癌疑細(xì)胞和癌細(xì)胞合計(jì)作為陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)算的脫落細(xì)胞學(xué)檢查的靈敏度為83.6%，特異度為100%；以DI≥1作為陽(yáng)性界值計(jì)算全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析技術(shù)的的靈敏度為62.1%、特異度為90.3%；血清CEA檢測(cè)的靈敏度為75.7%，特異度為93.8%；胸水CEA檢測(cè)的靈敏度為90.2%，特異度為99.2%，見表2。

表1　四種檢測(cè)方法診斷肺癌的效果比較

表2　五種檢測(cè)方法診斷胸腔積液的效果比較

五、腫瘤分期與DNA定量分析的相關(guān)性結(jié)果

根據(jù)TNM分期將所選病例中病理確診及臨床確診肺惡性腫瘤患者進(jìn)行分期，可以看出，早期肺癌(Ⅰ和Ⅱ)與晚期肺癌(Ⅲ和Ⅳ)在DNA異倍體的分布上無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.1)，見表3。

表3　肺癌分期與DNA定量分析的關(guān)系

討論

正常人體細(xì)胞DNA含量多為二倍體細(xì)胞，DNA含量恒定，大約為7pg。而由致癌因素導(dǎo)致的基因丟失、突變、異常擴(kuò)增或染色體移位、融合等被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的早期分子事件，可導(dǎo)致細(xì)胞DNA含量的增加。因此，測(cè)定細(xì)胞DNA的含量，發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞，成為應(yīng)用DNA異倍體進(jìn)行腫瘤早期診斷的理論基礎(chǔ)[9-11]。

一般認(rèn)為，一旦檢測(cè)到DI>2.5的異倍體細(xì)胞，或出現(xiàn)較多DI值為1.1～1.9的異倍體細(xì)胞，且聚集成峰，提示存在惡性瘤細(xì)胞。目前，DNA-ICM技術(shù)以其較高的敏感性和特異性已被用于包括宮頸在內(nèi)的多種類型脫落細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的檢測(cè)和惡性實(shí)體腫瘤惡性程度的評(píng)估。并已證實(shí)，DI和異倍體細(xì)胞數(shù)與細(xì)胞增殖、惡性程度及不良預(yù)后呈正相關(guān)[12-15]。

本研究采用麥克奧迪生產(chǎn)的MotiCytometer全自動(dòng)細(xì)胞DNA 圖像定量分析系統(tǒng)對(duì)280例肺部疾病患者的支氣管鏡刷檢、活檢組織(支氣管鏡活檢、手術(shù)切除)標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞DNA含量檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析技術(shù)與常規(guī)活檢和常規(guī)支氣管鏡刷片檢測(cè)之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以活檢和臨床證實(shí)的肺癌診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)，以活檢為陽(yáng)性值，計(jì)算活檢的靈敏度為81.1%，特異度為100%；以DI≥1作為陽(yáng)性界值計(jì)算全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析技術(shù)的的靈敏度為79.5%、特異度為85.4%；而在常規(guī)纖維支氣管刷片中，以不典型細(xì)胞、癌疑細(xì)胞和癌細(xì)胞合計(jì)作為陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)算的常規(guī)纖維支氣管鏡刷片的靈敏度為75.4%、特異度為100%；血清CEA檢測(cè)的靈敏度為56.6%，特異度為91.8%如表1。將DNA定量分析的結(jié)果分別與組織病理、細(xì)胞病理及血清CEA檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，可以發(fā)現(xiàn)，DNA異倍體的檢測(cè)與病理學(xué)(組織及細(xì)胞)檢測(cè)無論是在敏感度、特異度，還是在陽(yáng)/陰性預(yù)測(cè)值的結(jié)果上，其差異都是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，而與血清CEA的檢測(cè)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也就是說，DNA異倍體的檢測(cè)的敏感性及特異性均不及病理學(xué)檢測(cè)。

同樣應(yīng)用該DNA 圖像定量分析系統(tǒng)對(duì)399例胸腔積液標(biāo)本進(jìn)行DNA含量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析在與組織學(xué)檢測(cè)、傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)及血清/胸水CEA等檢測(cè)方法之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。以活檢和臨床證實(shí)的結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，組織病理學(xué)的靈敏度為67.9%，特異度為100%；在胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查中，以不典型細(xì)胞、癌疑細(xì)胞和癌細(xì)胞合計(jì)作為陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)算的脫落細(xì)胞學(xué)檢查的靈敏度為83.6%，特異度為100%；以DI≥1作為陽(yáng)性界值計(jì)算全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析技術(shù)的的靈敏度為62.1%、特異度為90.3%；血清CEA檢測(cè)的靈敏度為75.7%，特異度為93.8%；胸水CEA檢測(cè)的靈敏度為90.2%，特異度為99.2%如表2。將DNA異倍體檢測(cè)結(jié)果分別與組織病理、細(xì)胞病理、胸水CEA及血清CEA檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，我們發(fā)現(xiàn)，DNA異倍體結(jié)果與細(xì)胞病理學(xué)及胸水CEA檢測(cè)結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，無論是敏感性還是特異性均不及細(xì)胞病理及胸水CEA，而與血清CEA檢測(cè)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在與組織病理學(xué)的比較中，可以看出，在敏感度及陰性預(yù)測(cè)值上，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在特異度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，出現(xiàn)這樣的結(jié)果可能與陽(yáng)性結(jié)果的樣本量偏少有關(guān)。

對(duì)本組679例標(biāo)本進(jìn)行綜合分析，根據(jù)TNM分期將所選病例中病理確診及臨床確診肺惡性腫瘤患者進(jìn)行分期，可以看出，早期肺癌(Ⅰ和Ⅱ)與晚期肺癌(Ⅲ和Ⅳ)在DNA異倍體的分布上無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.1)如表3，但隨著肺癌的進(jìn)展，DNA異倍體的檢出率呈明顯升高的趨勢(shì)。由此推測(cè)，DNA異倍體的出現(xiàn)可能系肺癌發(fā)生的早期事件。

總之，全自動(dòng)DNA定量分析技術(shù)是一種較敏感而特異的肺癌的篩查技術(shù)，與臨床常用的血清CEA檢測(cè)方法在結(jié)果上不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，雖然其靈敏度及特異度均較病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果偏低，但其方法簡(jiǎn)單，便于操作，風(fēng)險(xiǎn)小等優(yōu)點(diǎn)亦可顯著提高支氣管鏡刷檢及腫瘤標(biāo)志物CEA的陽(yáng)性檢出率。因而，檢測(cè)DNA異倍體有望作為肺癌早期診斷與篩查的有價(jià)值的標(biāo)志物。

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(本文編輯：黃紅稷)

樊娜，張玉萍，孟夏，等. DNA異倍體檢測(cè)在肺癌早期診斷中的價(jià)值[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 684-688.

【摘要】目的探討DNA異倍體檢測(cè)在肺癌篩查和早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值。方法對(duì)679例肺部疾病患者的支氣管鏡刷檢、活檢組織(支氣管鏡活檢、手術(shù)切除)標(biāo)本(280例)及胸腔積液脫落細(xì)胞399例經(jīng)常規(guī)處理、HE染色，進(jìn)行病理學(xué)檢查，采用Motic全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析系統(tǒng)檢測(cè)標(biāo)本中的DNA異倍體，同時(shí)分別測(cè)定血清、胸腔積液中腫瘤標(biāo)志物CEA含量。結(jié)果全自動(dòng)細(xì)胞DNA定量分析與組織學(xué)檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)檢測(cè)及血清癌胚抗原(CEA)檢測(cè)結(jié)果之間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；DNA異倍體的檢測(cè)結(jié)果與胸腔積液的病理學(xué)檢測(cè)、脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)及血清/胸水CEA等檢測(cè)結(jié)果之間亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。其中，DNA異倍體檢測(cè)靈敏度及特異度均略低于常規(guī)支氣管刷片，而與血清CEA檢測(cè)結(jié)果無差異；胸水中DNA異倍體檢測(cè)的靈敏度與特異度亦均低于胸水脫落細(xì)胞學(xué)及胸水CEA檢測(cè)，但與血清CEA檢測(cè)結(jié)果無差異。同時(shí)，DNA異倍體在早期及晚期肺癌的檢出結(jié)果中未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.1)。結(jié)論全自動(dòng)DNA定量分析技術(shù)是一種敏感而特異的肺癌的篩查技術(shù)；DNA異倍體可能屬于肺癌發(fā)生的早期事件，檢測(cè)DNA異倍體有望作為肺癌早期診斷與篩查的有價(jià)值的標(biāo)志物；DNA異倍體與支氣管鏡刷檢或與CEA聯(lián)合檢測(cè)可提高肺癌診斷的陽(yáng)性率。

【關(guān)鍵詞】支氣管肺癌；胸腔積液；DNA異倍體；腫瘤標(biāo)志物

value of DNA heteroploid in screening and early diagnosis of lung cancerFanNa,ZhangYuping,MengXia,DengWenjing,MingZongjuan,ShiJie,LiWei,ShiHongyang,WangWei,ZhongYujie,FangPing,YangShuanying.RespiratoryMedicine,theSecondAffiliatedHospitalXi′anJiaotongUniversity,Xi′an710004China

Correspondingauthor：YangShuanying,Email:yangshuanying66@163.com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the value of DNA heteroploid in screening and early diagnosis of lung cancer. MethodsAll 280 biopsy samples and 399 exfoliocytology of pleural effusion samples were collected and underwent routine treatment, HE staining and pathological examination. Using Motic automatic cell DNA quantitative analysis system to detect DNA heteroploid in the samples. Meanwhile the carcino embryonie antigen(CEA) were measured both in serum and pleural effusion. ResultsThere was not a statistical significance in methodology between Motic automatic cell DNA quantitative analysis, cytology examination, histology examination and CEA measurement(P>0.05). The methodology of detecting DNA heteroploid in exfoliocytology, pathology and CEA measurement shows no statistical significance(P>0.05). The sensitivity and specificity of DNA heteroploiddetection was inferior compared with bronchial brushing, but no diffirence with the serum-CEA. The measurement of DNA heteroploid in pleural effusion has a lower sensitivity and specificity than exfoliocytology and pleural effusion-CEA, but no diffirence with serum-CEA. Meanwhile, there is no statistical significance of DNA heteroploid detection both in early stage and advanced stage of lung cancer. ConclusionsAutomatic cell DNA quantitative analysis can be a screening technology for lung cancer with high sensitivity and specificity. DNA heteroploid may occur in the early genesis of lung cancer and has a hope to become a biomarker for early diagnosis of lung cancer. The combination of DNA heteroploid, bronchial brushing and CEA can enhance the diagnosis rate of lung cancer.

【Key words】Lung cancer;Pleural effusion;DNA heteroploid;Tumor markers

(收稿日期：2015-11-06)

中圖法分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

通訊作者：楊拴盈，Email: yangshuanying66@163.com

基金項(xiàng)目：西安交通大學(xué)醫(yī)院第二附屬醫(yī)院科研基金資助[YJ(QN)201408]
作者單位： 710004 西安，西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.003