HlFU治療系統焦域溫度的檢測方法

【作 者】丁佳萍，張鞠成，王志康浙江大學醫學院附屬第二醫院臨床醫學工程部，杭州市，310009

HlFU治療系統焦域溫度的檢測方法

【作 者】丁佳萍，張鞠成，王志康
浙江大學醫學院附屬第二醫院臨床醫學工程部，杭州市，310009

高強度聚焦超聲（HIFU）是近年來迅速發展的腫瘤治療技術，隨著技術的不斷成熟，臨床應用也越來越廣泛，其治療原理是將高強度的超聲能量聚焦在靶區腫瘤組織，焦點區域在極短的時間內產生高溫，從而使腫瘤組織發生凝固性壞死,達到治療目的。HIFU 作為一種熱消融療法，需要有良好的溫度測量技術來保證治療的安全和療效。該文針對目前國內外已有的焦域溫度檢測方法做簡單闡述。

高強度聚焦超聲（HIFU）；腫瘤；焦域；溫度檢測

0 引言

高強度聚焦超聲(High Intensity Focused Ultrasound, HIFU)是近年來迅速發展的一種非介入性腫瘤治療技術，由于其無創或微創的特點，廣泛應用于臨床治療。

HIFU系統的治療原理主要是利用聚焦于生物組織中的高強度超聲產生的熱效應使靶區組織的溫度瞬間上升至60～100oC，從而導致蛋白變性及組織細胞不可逆凝固性壞死，靶區以外組織無顯著損傷，凝固壞死組織可逐漸被吸收或瘢痕化。通常把這個過程中超聲定點照射時生物組織內形成的能量聚焦點稱為焦域。

HIFU治療系統的核心技術是能夠在考慮到人體結構不均勻性的前提下對擬治療的體內病灶實現精準定位，對HIFU系統的聲輸出實現精準的控制，對從正常體溫到靶區組織變性臨界溫度的全過程進行全程實時監視和引導，對靶區組織發生凝固性壞死與否進行在線檢測判斷。靶區溫度是判斷凝固性壞死是否發生的一個重要參數，因而靶區溫度的測量是HIFU治療過程監測的關鍵。在治療過程中，輸入功率、照射時間和照射劑量等因素直接影響著治療焦域的溫度情況，溫控問題解決不當很有可能導致靶區腫瘤組織殘留、皮膚燙傷等臨床問題的發生[1]，行之有效的溫度檢測方法對保證臨床治療的準確性、安全性和有效性十分重要。

目前國內外用于HIFU系統焦域測溫的方法根據是否侵入人體可以簡單分為兩大類：有創測溫及無創測溫。有創測溫大多通過在人體內置熱電偶等侵入性方式測量焦域溫度；而無創測溫又可簡單分為基于影像手段實現的測溫方法（主要是超聲和磁共振測溫）、理論模擬仿真測溫法、熱敏相機測量法等。

1 熱電偶有創測溫

根據是否直接由熱電偶所測溫度得出焦域溫度，又可將有創測溫分為熱電偶直接測溫、利用熱電偶反向熱傳導優化算法間接測溫兩種方法。

1.1 熱電偶直接測溫

利用熱電偶直接測溫是將熱電偶探針直接插到待測部位的組織中，進行單點或多點的測量，其原理是根據“溫差電現象”將熱電偶溫差轉化成溫差電流,再根據測得的溫差電流大小及事先校準好的曲線與數據，就可以測出待測部位的溫度。該方法的優點是經濟節約、簡單易行，缺點是超聲束直接照射在熱電偶上導致熱電偶發熱，因而實測溫度高于組織僅吸收超聲能量的溫度，這一熱效應可以通過求解Khokhlov-Zabolotskaya-Kuznetsov（KZK）方程得到。另外，超聲束聚焦在熱電偶上較易引入人為誤差，會低估實測溫度。而且測量結果容易受熱電偶本身材質的影響，對所測溫度存在一定的干擾。相比之下，新型薄膜熱電偶不存在發熱的問題，Morris等[2]將其與傳統細線熱電偶進行對比，利用二階差分法得到了用傳統細線熱電偶測量溫升中的誤差。利用熱電偶測溫的另一個缺點是熱電偶僅能測量特定點處的溫度，而不能測量整個焦域的溫度。

1.2 利用熱電偶及反向熱傳導優化算法間接測溫

與直接通過熱電偶測溫相比，利用反向熱傳導測量溫度的方法無其他干擾，在定位HIFU超聲束方向及預測靶區溫度上升方面非常有效。它的原理是用熱電偶記錄組織溫度變化數據，利用反向熱傳導優化算法確定超聲束的精確位置，通過求解熱傳導方程獲得組織溫度變化，從而實現HIFU治療系統的溫度測量[3-4]。

該方法的主要優點有：

(1) 避免將超聲束直接照射到熱電偶上，減輕了熱電偶發熱對組織溫度測量的影響，反向熱傳導算法的輸入溫度值由遠離超聲束的熱電偶測得，從而提高了溫度測量的精度；

(2) 利用熱電偶陣列測量值得到超聲束的位置，避免了人為誤差，預測周圍組織溫度的算法精度高；

(3) 以超聲束空間位置為已知信息的迭代優化算法可以進一步用于超聲功率的測量。

由于有創測量法通常是用熱電偶溫度計插入腫瘤區，用其輸出電位去調節聲功率的發射，達到控溫的目的，測溫電偶插入復雜的腫瘤區技術麻煩，病人甚至醫生會擔心引起癌轉移。因此相對來說無創測溫顯得更為安全、方便、有效。

2 基于影像手段實現的測溫方法

2.1 USgHIFU

目前，HIFU治療系統的定位及實施評估系統主要借助于醫療成像手段，如超聲成像、CT成像、MRI成像和PET成像等。考慮到腫瘤治療過程中成像的基本要求和成本控制，國內商品化的HIFU治療系統大多采用B超作為焦點定位和治療效果實時評估和控制的手段[5]。利用計算機處理治療后的靶區超聲圖像，自身對照灰階值大于10 dB時表示治療有效，但是人體組織的聲學特性還受到高強度聚焦超聲激發的微氣泡和很多其他因素的影響，因此僅憑灰度改變無法判斷焦域的實際溫度和凝固性壞死發生的程度。此外，超聲引導HIFU（USgHIFU）的治療實時監測效果在很大程度上受到超聲成像換能器接收HIFU散射信號的影響，且HIFU散射信號的幅度一般遠大于超聲成像換能器接收到的脈沖回波信號幅度，因而使得組織超聲成像模糊[6]，對療效評價存在誤差。而且為了避免高強度超聲對B超成像的影響，一般都采用間隔工作體制，即B超的工作時間與高強度聚焦超聲換能器的工作時間分開，致使治療過程中病人定位時間較長，療效也會受到一定影響。

2.2 MRIgHIFU

隨著MRI設備的逐漸普及和MRI快速成像技術的發展，近幾年磁共振（Magnetic resonance imaging, MRI）引導定位的HIFU（MRIgHIFU）成為新的研究熱點，越來越受到廣泛關注。由于反應熱生物學效應的基本物理量是溫度和時間，磁共振成像測溫是一種無創無電離輻射的測溫方法，利用人體組織內與溫度相關的一些參數，MRI 能提供 HIFU 治療時的組織溫度圖，而隨著MRI快速成像序列及無創測溫技術的發展,加上它在軟組織成像方面無法取代的優勢，使得MRI在HIFU治療中成為一種極具競爭力的監控手段[7]。其中, 基于水質子共振頻率( PRF)化學位移的MRI測溫法有很好的時間和空間分辨率，與溫度之間呈較穩定的線性關系，不因組織類型的不同而改變，即使瘤體受熱發生凝固性壞死對溫度測量的影響也不大，是目前運用較為廣泛的測溫方法[8]。

1995年，Bohris等[9]將基于MRI測量得到的肌肉組織中的溫度數據與光纖測量得到的數據進行對比，數據表明基于磁共振的溫度測量精度小于1oC。Dasgupta 等[10]用3 T MRI系統與HIFU治療系統結合，基于質子共振頻率偏移測溫法（Proton Resonance Frequency Shift, PRFS）實現組織測溫，并可以通過磁共振成像對治療進行實時監控。在進行HIFU治療之前需利用熱電偶對磁共振系統測溫進行校準，受射頻放大器等元件的影響，該方法計算得到的溫度與實際測得的溫度之間的誤差約為10%。Viallon等[11]應用3 T西門子磁共振掃描儀，基于PRFS法進行組織測溫，提出用多層膠狀保護材料可以消除組織和空氣界面的反射峰，使得HIFU的治療更為安全。基于PRFS的MRI測溫法有很好的時間和空間分辨率，與溫度之間呈較穩定的線性關系，但是該方法對脂肪組織的溫度變化不敏感，測量準確性受到較大的影響。

董潔等[12]利用磁共振導航高強度聚焦超聲治療系統熱消融南疆黃羊大腿正常肌組織，發現可以形成肉眼可見的組織損傷。由于MRI 可以實現無創實時監控HIFU 輻照全過程的動態溫度變化，輻照結束即刻可以較準確地反映實際組織損傷的情況。從而得出MRI T－Map 能敏感的顯示和評價 HIFU 輻照所致生物組織發生的凝固性壞死，將其用于 HIFU 熱消融活體動物過程中的實時監控和療效評價是可行的這個結論。

劉莉莉等[7]通過等效熱劑量積分法研究了HIFU損傷組織的熱劑量與實際凝固性壞死的關系，發現基于磁共振T-Map的等效熱劑量積分法得到的凝固性壞死的面積值能很好的反應實際發生凝固性壞死的情況。王韶林[1]通過加入液晶感溫膜的仿組織體模和離體牛肝、牛肌肉、豬肌肉組織實驗，研究在不同輸入功率、不同輻照時間和不同輻照深度等治療劑量條件下可治療焦域的溫度分布、大小、形狀、位置及其變化規律。

在實時測溫的基礎上，MRI系統計算得到HIFU照射在組織中沉積的熱量，并與造成組織損傷的閾值進行比較，可以判斷壞死組織的范圍，從而實現靶區治療的實時監測[4,13]。

3 其他的無創測溫法

目前主要有理論模擬仿真測溫法、超聲背向散射溫度成像、熱敏相機測量法等。

3.1 理論模擬仿真測溫法

由于超聲在生物組織中傳播時，在組織被加熱發生膨脹的情況下，它的傳播速度及衰減速度都會發生變化，因此可以通過測量這些參數值來監測整個加熱過程和溫度在組織中的分布，達到測量和控制溫度的目的。Samanipour等[14]利用非線性全波分析計算壓力場，通過求解Pennes生物傳熱方程得到焦域內的溫度分布，通過仿真分析了不同超聲頻率和功率對焦域溫度場分布的影響，研究發現超聲頻率在1～1.5 MHz范圍內焦域的功率吸收最高。

李發琪等[13]通過有限差分 O'Neill 方程和 Pennes生物熱傳導方程進行線性仿真研究，Lee 和 Choi[15]基于線性聲學理論對 HIFU 溫度場進行仿真，計算等效熱劑量；常詩卉等[16]采用Westervelt方程的近似式結合 Pennes 生物熱傳導方程，以豬肝腫瘤為例，基于實測離體豬肝組織聲速和衰減系數隨溫度變化的數據，在考慮肝組織聲學特性對 HIFU 溫度場影響的條件下，通過時域有限差分法對 HIFU 治療過程中肝組織聲學特性對一定深度的腫瘤組織內可治療焦域的影響，以及可治療焦域隨輻照聲強、輻照時間的變化，進行了數值仿真研究。

3.2 超聲背向散射溫度成像

Civale等[17]在低功率HIFU照射情況下研究了回波應變與組織溫升之間的關系，用Zonare超聲掃描儀進行超聲背向散射溫度成像（Backscatter temperature imaging, BTI），初步探索了將超聲背向散射溫度成像用于制定HIFU治療計劃的可能性。研究發現回波應變與組織溫升之間的關系是非線性的，且受組織的影響較大。目前來看，BTI由于對溫升的估計誤差較大還不能用于HIFU定量治療計劃，需要在較大溫升的情況下繼續研究回波應變與組織溫升之間的關系。Jensen等[18]提出通過重建慣性空化氣泡的輻射對HIFU治療進行實時監測，該方法稱為被動聲學標測（Passive acoustic mapping），并在此基礎上通過將組織的吸收峰值和空化氣泡的輻射作為輸入求解生物傳熱方程，得到了焦域溫度場分布以及組織消融情況估計。

3.3 熱敏相機測溫

Hsiao等[19]將高分辨率熱敏相機置于模擬組織上方，可以實時監測受HIFU照射組織的溫度改變，相機可以檢測的最小溫差為0.018oC。根據監測的溫度改變可以分辨HIFU治療過程中的組織損傷、空泡形成和組織脫水過程。

4 結束語

作為一種日趨成熟的腫瘤治療技術，近幾年來高強度聚焦超聲系統在臨床上取得了令人欣慰的治療效果。焦域溫度的控制是保證療效的關鍵，但因為影響焦域溫度的因素極其復雜，還未有成熟可靠的技術可以準確測量出焦域溫度，本文只是簡單探討了幾種目前較為常見的焦域溫度檢測方法。這些測溫方法各有利弊，總體來說無創測溫有著更好的應用前景，其中基于超聲和MRI的測溫技術已經相對比較成熟，理論模擬測溫法是一個重要研究方向，但由于仿真計算量大、仿真方法復雜等原因，距直接應用于仿真人體軟組織內聲波的非線性傳播過程尚有一定距離，現在尚處于實驗階段。相信隨著研究的進一步深入，無創測溫技術必將會廣泛應用于HIFU的臨床治療中，也將促進HIFU治療技術的飛速發展。

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Detections of the Focal Regions Temperature for High lntensity Focused Ultrasound

【Writers】DING Jiaping, ZHANG Jucheng, WANG Zhikang
Department of Clinical Engineering, The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, 310009

As a tumor thermal ablation technology in cancer therapy, HIFU (High Intensity Focused Ultrasound) has been developed rapidly in recent years. With the technology becoming more and more mature, it’s clinical application is becoming more and more widely. In HIFU therapy, the high-intensity ultrasound energy is focused in the target tumor tissue, generating heat within very short time, causing coagulation necrosis, so that the effect of the treatment is achieved. To ensure safe and therapeutic efficacy, HIFU therapy needs to be properly monitored by medical imaging, and temperature in the target has to be precisely measured, this article is based on the current domestic and foreign detection methods of the focal region temperature.

High Intensity Focused Ultrasound (HIFU), tumor, focal region, temperature measurement

R318.6

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2015.02.011

1671-7104(2015)02-0118-04

2014-11-04

丁佳萍，E-mail: 1987djp1225@163.com