藥物臨床試驗兒童受試者安全保障問題研究

謝蘭珍，古津賢

（天津醫科大學醫學人文科學學院，天津 300070，xie1anzhen910725@163.com）

·臨床診療倫理·

藥物臨床試驗兒童受試者安全保障問題研究

謝蘭珍，古津賢

（天津醫科大學醫學人文科學學院，天津 300070，xie1anzhen910725@163.com）

目前我國兒童藥物臨床試驗的開展存在兒科試驗機構缺乏，研究者缺少專業性培訓，試驗方案不符合兒童受試者安全保障的要求，知情同意流于形式，不良反應的隱瞞不報以及倫理審查趨于形式化等安全隱患。因此必須大力扶持兒童藥物臨床試驗機構，加強研究者的專業培訓和倫理素質，試驗方案應當針對兒童受試者的安全保障進行特殊設計，采取措施保障兒童及其法定監護人知情同意的實現，完善不良事件的監測和匯報程序，強化對兒童藥物臨床試驗的倫理審查以及建立和完善相關立法，從而保證兒童受試者得到較全面的安全保障。

藥物臨床試驗；兒童受試者；安全保障

1　藥物臨床試驗兒童受試者安全研究的重要性

兒童藥物臨床試驗是指以14周歲以下［1］兒童為受試者進行藥物研究，以證實藥物在兒童體內的吸收、分布、代謝和排泄，從而確認藥物的療效與安全性。

1.1開展以兒童為受試者的藥物臨床試驗的必要性

2010年我國第六次人口普查顯示：14周歲以下兒童人口為2.22億人，占全國人口總數的16.6%，患病兒童約占患病人口總數的20%，但在藥品注冊信息中標明小兒用藥或兒童用藥的僅為2.27%，且多數藥品說明書中沒有標明劑量，臨床上僅按成人劑型或規格折減后酌量服用，缺乏臨床研究的安全性數據。我國兒童正面臨著“無藥可用、用藥不當”的藥物危機，加速兒童藥物研發是解決兒童用藥窘況的不二選擇。

1.2兒童受試者的特殊性

1.2.1兒童受試者的身心特點。

兒童處于生長發育期，對藥物敏感，易受藥物和其他外界不良因素的影響；兒童的內臟、神經和內分泌系統還未成熟，藥物的藥代動力學和藥效動力學在不同年齡兒童的體內差異顯著；兒童對藥物的代謝、排泄和耐受性較差，藥品不良反應率比較高，容易發生藥物中毒等嚴重不良反應。

兒童的心理發育不成熟，對父母具有很強的依賴性，試驗期間兒童受試者因與父母分離而容易感到不舒適或害怕，試驗生物樣本的采集等行為容易使兒童產生恐懼心理。

1.2.2兒童受試者行為能力的特點。

14周歲以下的兒童不具備完全行為能力，這就決定了兒童對是否參與藥物臨床試驗缺乏完整的同意能力。知情同意權的實現是兒童受試者安全保障的核心，因其同意能力的欠缺，兒童參與藥物臨床試驗必須由其法定監護人補足同意能力，代為決定是否參與試驗。我國GCP規定開展兒童藥物臨床試驗，針對具有部分認知能力的兒童受試者，必須取得兒童本人及其法定代理人的書面同意書，對于無判斷能力的兒童受試者，必須征得兒童法定代理人的書面同意。

基于兒童受試者的身心特點和行為能力的欠缺，兒童參與試驗的風險遠高于成人，兒童受試者的安全保障是藥物臨床試驗開展的關鍵。

2　我國藥物臨床試驗兒童受試者面臨的安全隱患

2.1兒科試驗機構缺乏，個別研究者缺少專業性培訓

面對成人疾病低齡化和兒童“藥物危機”等嚴峻問題，兒科藥物研發必須加快進程，兒童藥物臨床試驗的需求大增，但我國目前僅有49家醫療機構獲得兒科藥物臨床試驗資格認定，試驗機構嚴重不足；我國GCP頒布實施時間短，我國目前的學歷教育中缺乏GCP課程；臨床試驗的培訓工作尤為重要，臨床試驗培訓可分為普及性和專業性兩種，目前多數培訓都是普及性培訓，應當向專業性培訓發展。［2］

2.2試驗方案不符合兒童受試者安全保障的要求

兒童參與藥物臨床試驗的風險遠高于成人，兒童受試者的安全保障是試驗開展的關鍵，但試驗方案的設計、制定缺乏針對兒童受試者的生理、心理不成熟和同意能力不完整的特殊性的安全保障措施。

2.3知情同意流于形式

兒童受試者的心智發育不成熟，對試驗風險的了解和認知能力缺乏；兒童的監護人（父母）大多缺乏醫學知識，且研究者告知試驗知情同意書時過于專業化；不同兒童的監護人文化水平參差不齊，但研究者通常把履行告知義務當成例行公事，缺乏針對性與靈活性，監護人對試驗可能潛在的風險理解程度不一，知情同意流于形式。

2.4不良反應的隱瞞不報

根據我國GCP的相關規定，研究者對試驗中發生的嚴重不良事件應當及時向藥品監督管理部門、衛生行政部門和倫理委員會報告，同時對發生不良事件的受試者進行有效地治療。但有些試驗機構和申辦者只注重新藥的可期待療效，忽視對藥物不良反應的研究，對發生的（嚴重）不良反應不如實記錄、報告。

2.5試驗的倫理審查流于形式

倫理委員會的審查監督職責是兒童受試者安全保障的強有效防線。但我國的倫理審查起步晚，存在諸多問題，例如：對試驗機構的依附性強，缺乏獨立性；委員會部分成員缺乏足夠的專業素質，委員會組成不合理，倫理、法律專家過少，缺乏普通民眾代表；審查局限于試驗前的批準與否，對試驗的全過程缺乏監督等。試驗的倫理審查流于形式，導致兒童受試者得不到有效的安全保障。

3　保障藥物臨床試驗兒童受試者安全的舉措

3.1大力扶持兒童藥物臨床試驗機構，加強研究者的專業培訓和倫理素質

兒科藥物臨床試驗是醫藥工作者的研究重點，但目前我國兒童藥物臨床試驗機構明顯不足，因此必須加大扶持力度，擴充和發展有資質的兒童藥物臨床試驗機構數目，同時要保證試驗機構的設施、條件完全滿足兒童受試者安全保障的要求，即試驗機構的急救藥物齊全、急救設施設備運行良好、應急預案完善。

試驗機構的設備是硬件，研究者的專業水平、臨床試驗經驗和倫理道德素養就是保障兒童受試者安全的軟實力。因此有資質的兒童藥物臨床試驗機構應當積極派遣相關研究者進行諸如專業臨床試驗技能、藥物臨床試驗的標準操作規程和試驗數據管理等培訓，使其具備保障兒童受試者安全的試驗資格和能力。對研究者加強GCP相關知識、試驗方案、知情同意、發生（嚴重）不良反應的處理以及試驗項目實施過程中關鍵點的培訓，強化藥品注冊和藥品監管的相關法律法規、管理文件、指導原則、臨床試驗原則等的培訓，同時注重培養研究者的倫理素質，使研究者在試驗中自覺自愿地采取措施盡量減少（輕）對兒童受試者的傷害。

對確定參與獲批開展試驗的研究者，試驗前必須要求其詳細閱讀試驗的相關文件、熟悉研究記錄的填寫要求及查閱國內外該兒科藥物的相關信息，進而對其進行嚴格地有針對性地培訓，最大程度上保障兒童受試者的安全。

3.2試驗方案針對兒童受試者進行特殊的安全保障設計

歐盟公布的《兒童臨床試驗倫理標準建議》指出“兒童的利益應高于科學與社會”，［3］為了保護兒童受試者的安全，試驗方案的設計應當具有特殊性。

3.2.1兒童參與試驗的限制性條件。

德國《新藥物法》規定：只有當該藥品有利于緩解患者痛苦、恢復患者的健康、拯救患者的生命時才被允許進行臨床試驗；美國聯邦法典規定兒童可否參與試驗由風險利益評估的結果決定。目前我國尚未出臺針對兒童開展臨床藥物試驗的指導原則，因此需在借鑒國外先進經驗的基礎上規定兒童參與試驗的限制性條件：①試驗為治療兒童疾病而進行，對兒童的疾病治療具有正當性；②該試驗以成人為受試者無法得到有效結果，只有以兒童為受試者才能達到試驗目的，取得療效。

3.2.2兒童參與試驗的時機。

為了保障兒童受試者的生命安全，試驗通常在動物試驗中獲得足夠多的安全性研究數據的基礎上按照成人、年長兒童、低齡兒童的順序進行研究。［4］只有在某些危急情況下允許兒童直接參與試驗研究，譬如某種藥物是針對兒童特發性疾病研發的。

3.2.3兒童藥物臨床試驗的特殊干預措施。

兒童受試者的身心特點決定試驗方案應由具備兒童藥物臨床試驗經驗的研究者精心設計，遵循風險和不適、痛苦最小化的原則。［5］

試驗機構應當組織專家就方案的設計、藥物可能發生的不良反應進行探討，規避有缺陷的方案，試驗嚴格按照既定的、合理規范化的試驗方案進行，最大限度地減少對兒童受試者的傷害。

3.3保障兒童受試者及其法定監護人知情同意的實現

知情同意是兒童受試者權益保障的核心，兒童不具備完全行為能力導致其同意能力不完整，國際上通行的做法是允許兒童參與試驗，在知情同意方面由法定監護人補足兒童受試者的同意能力，代為同意和簽署知情同意書，同時要求研究者根據兒童受試者的年齡、成熟度等因素綜合考察其同意能力，對具有相應理解能力的兒童履行告知義務，以取得在其能力范圍內的同意和法定監護人的同意作為開展試驗的條件；對無同意能力的兒童，一般不允許參與試驗，若該試驗對治療該兒童的疾病起到重大作用，可以在取得法定監護人的同意時進行，同時由倫理委員會審查該同意決定是否符合兒童受試者的利益。我國GCP僅強調了兒童受試者與監護人的同意，并未針對具體情況進行規定。

為了促進我國兒童藥物臨床試驗的發展，筆者認為應當引入“風險利益評估”和“兒童同意能力評估”制度，保障兒童受試者及其監護人知情同意的實現。即：對預開展的兒童藥物臨床試驗進行有效的風險利益評估，根據評估結果決定兒童可否參與，同時對允許參與試驗的兒童受試者，根據其年齡、生理和心理成熟度、獨立度、精神狀態、對試驗的理解能力等因素進行綜合考察，評估其同意能力。

3.3.1有同意能力的兒童。

有同意能力的兒童參與試驗，試驗的開展應以兒童受試者及其法定監護人（父母）知情同意的實現為前提，以取得兒童受試者及其法定監護人（父母）聯合簽署的規范的知情同意書為依據。

首先，研究者應當向兒童受試者的監護人全面履行告知義務：盡量采用通俗易懂的語言，少用專業術語，在安靜獨立的空間內一對一地履行告知義務。如兒童受試者的監護人是農民工，研究者應盡量使用當地的方言，同時配合使用一些肢體語言耐心細致地進行告知，給予兒童受試者的監護人足夠的時間去理解試驗信息和考慮是否參與試驗。

其次，研究者還應當用符合兒童受試者的年齡、心智成熟度和理解能力的語言文字配以手勢、動作等肢體語言來描述，在兒童受試者能理解的范圍內盡可能全面地告知試驗相關信息。

最后，指導兒童受試者及其法定監護人簽署規范的知情同意書：規范的知情同意書應當詳細規定兒童受試者參與試驗受損的治療和賠償條款；禁止出現減免研究方責任以及兒童受試者放棄合法權益等不合法內容。兒童受試者及其法定監護人做出同意決定后，在兒童受試者接受任何試驗干預措施前，均要在研究者的指導下簽署知情同意書。

3.3.2無同意能力的兒童。

首先，禁止無同意能力兒童參與非治療性藥物臨床試驗。

其次，允許無同意能力兒童參與治療性藥物臨床試驗，必須采取措施保障兒童受試者的法定監護人（父母）的知情同意，即研究者必須根據監護人的文化水平、理解能力的差異，靈活變通對監護人充分履行告知義務，確保監護人是在完全了解試驗相關風險和受益等信息的基礎上簽署的知情同意書。同時還應當尊重無同意能力兒童直接表達或以啼哭不止等方式表達的反對、拒絕意見。但如果兒童已患致命性疾病或患兒在當時的醫療條件下無法獲得有效治療，若患兒拒絕該預示確有治療效果的試驗研究，則由倫理委員會確定兒童是否將于試驗中獲益，在獲得兒童法定監護人同意和倫理委員會特殊批準的情況下，患兒可以參與該治療性試驗。［4］

3.4完善不良事件的監測和匯報程序

建議建立全國兒科藥物網站，重點監測兒科藥物臨床試驗及其不良反應：首先，將全國兒童專科醫院和三甲綜合類醫院兒科參與的藥物臨床試驗進行登記，并及時公布試驗結果（包括不良的研究結果）及相關文獻資料的分析，為我國兒童用藥提供更多循證醫學的數據和資料，同時避免重復試驗；其次，建立全國兒科藥物不良反應監測平臺，形成兒童不良反應資料分析和共享數據庫，便于掌握兒童藥物治療的現況與需求，以制定相應的引導性政策。［6］

3.5強化對兒童藥物臨床試驗的倫理審查

3.5.1成立具有針對性的兒童倫理委員會。

現階段我國醫療研究機構倫理委員會的成員多為機構內成員，缺乏獨立性，而且沒有針對兒童藥物臨床試驗成立具有針對性的倫理委員會。為了正確評估兒童參與試驗的可期待利益和可能發生的風險，審查試驗方案是否規范、合理、科學以及是否符合風險和不適、痛苦最小化的特殊倫理要求，應當由具備有關兒童醫學、藥學、護理學、倫理學、兒童心理學、法學等方面知識和經驗的專家和部分受過倫理審查培訓的普通民眾組成具有針對性的兒童倫理委員會審查擬開展的兒童藥物臨床試驗。任意兒童藥物臨床試驗的審查，兒童倫理委員會的成員應根據兒童受試者的具體情況選擇，以提高倫理審查的科學性、透明性與針對性。

3.5.2開展培訓，提高倫理委員會成員的倫理素質和審查水平。

我國倫理委員會成員多數缺乏與試驗相關的專業知識、醫學科研倫理基礎知識和法律知識，所以加強對委員會成員的培訓，以提高其審查素質和水平迫在眉睫。試驗機構應充分利用國內外研究機構生命倫理學人才資源對委員會成員進行專項培訓和加強成員間的學術交流，定期邀請具有豐富臨床試驗與倫理審查經驗的專家參與多中心臨床試驗倫理審查交流會分享各自的心得和經歷，開展針對試驗關鍵環節的正規化、長期化的倫理監督培訓，同時培養委員會成員的責任意識和敬業精神。

3.5.3建立嚴格的審查制度

①試驗前會議審查制度。兒童藥物臨床試驗方案應經由兒童倫理委員會進行嚴格的試驗前審查，兒童倫理委員會的組成人員不少于三分之二的成員是試驗機構外人員且各個領域的專業人員均出席審查會議。具體審查兒童受試者參與該試驗的風險和受益、方案中針對兒童采取的風險最小化、不適和痛苦最小化的具體措施以及兒童受試者及其監護人的知情同意。

②定期的實地隨訪制度。兒童倫理委員會應當對試驗全程監督：監督研究者的行為是否偏離或違背試驗方案；監督發現試驗發生不良事件，兒童倫理委員會應及時進行初步調查并將調查結果及試驗相關材料一并報至衛生行政部門；兒童倫理委員會成員應到試驗地點對兒童受試者及其監護人進行定期地隨訪，以了解試驗過程中研究者與他們的溝通情況，從而確定研究者是否從倫理上真正關心和保護兒童受試者的權益，保證兒童受試者及其監護人在試驗過程中的知情同意權不被侵害。

3.6建立和完善相關立法，保障兒童受試者的安全

我國只有一些行政性規范文件對臨床試驗進行規制，如《藥物臨床試驗質量管理規范》和《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》，但是關于兒童受試者的規定很少；這些規范法律位階低，強制力不足，倫理性過強，缺乏可操作性，對受試者的相關權利規定不夠具體且保護力度差；缺乏追究研究者責任的必要手段，使得臨床試驗缺乏有效地監管。

為了兒童受試者能得到法律全方位的安全保障，應盡快推動關于我國受試者權益保護的立法工作，對兒童受試者的保護以專章形式列明，建立一道堅固的法律防線；同時在我國現有的《醫療機構管理條例》《執業醫師法》《藥物臨床試驗質量管理規范》以及《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》等有關人體試驗的法律文件中對兒童受試者的權利、研究者和申辦者的義務和法律責任進行詳細具體地規定；細化行政監管機構的權責和監管失職的法律責任。

開展以兒童為受試者的藥物臨床試驗是促進兒童用藥健康和用藥安全的關鍵，在倫理學原則與法律的指導下科學、規范地開展兒童藥物臨床試驗，落實兒童受試者的安全保障。

［1］ Counci1 for the Internationa1 Organizations of Medica1 Sciences（CIOMS）［Z］.Geneva：Internationa1 Ethica1 Guide1ines for Bio medica1 Research Invo1-ving Human subjects，1993.

［2］ 司芳.專業性培訓是首位工作，三級質控不應“只控”研究者［EB/OL］.（2014_10_11）［2015_03_15］.http：//www.druggcp.net/ homepage/a/yenazixun/2014/1011/30211.htm1.

［3］ European Union.Ethica1 considerations for c1inica1 tria1s on medicina1 products conducted with the pediatric popu1ation［J］.European journa1 of hea1th 1aw，2008，15（2）：223_250.

［4］ 宋敏.兒童臨床試驗若干問題的體會［J］.中國醫學倫理學，2009，22（6）：19_20.

［5］ 周鹍.兒童藥物臨床試驗的重要性與特殊性［J］.兒科藥學雜志，2009，（5）：5_8.

［6］ 趙文靜，郭瑞臣，陳曉陽.兒童藥物臨床試驗的倫理思考和建議［J］.中國醫學倫理學，2014，27（1）：88_91.

〔修回日期 2015_09_03〕

〔編輯 曹歡歡〕

Security Assurance Issues for Children Participants in Drug Clinical Trials

XIE Lanzhen，GU Jinxian
（School of Humanities and Social Science，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China，E_mail：xielanzhen910725@163.com）

At present，there are many safety 1oopho1es in chi1dren c1inica1 tria1s in China，inc1uding the 1ack of pediatric tria1 institutions，the insufficient professiona1 training for researchers and the insecurity of test programs，etc.Moreover，the informed consents，the ethica1 reviews and the reporting systems tend to become a mere forma1ity.Thus，it is important to support pediatric tria1 institutions，to strengthen professiona1 training and to design specific test programs for chi1dren.Furthermore，measures shou1d be taken to guarantee the informed consent for chi1-dren and their 1ega1 guardians，to improve the monitoring and reporting systems of adverse reactions，and to perfect ethica1 reviews inc1uding the re1evant 1egis1ation in order to estab1ish a comprehensive safety assurance for chi1dren participants.

Drug C1inica1 Tria1；Chi1dren Participants；Security Assurance

R_052

A

1001_8565（2015）06_0847_04

2015_04_05〕