甘肅省2011－2013年痰熱清注射液致不良反應(yīng)報(bào)告分析Δ

王燕萍，顏曉霞，王玉瑋，谷軍（.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，蘭州70000；.蘭州市肺科醫(yī)院，蘭州70000；.甘肅省委黨校，蘭州 70070）

痰熱清注射液是國家采用中藥指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)后，第一個批準(zhǔn)上市的中藥注射劑，為中藥二類新藥。該藥主要由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組方而成。該方以黃芩為君藥，熊膽粉、山羊角為臣藥，金銀花為佐藥，再取連翹清熱宣透，引諸藥入肺經(jīng)。五味相互配伍，共奏清熱、解毒、化痰、解驚之功效[1]。現(xiàn)代藥理研究證明，痰熱清注射液具有廣譜抗菌消炎作用及較強(qiáng)的抗呼吸道病毒作用，且對呼吸道有關(guān)致病菌如肺炎鏈球菌、乙型溶血型鏈球菌、金黃色葡萄球菌、嗜血流感桿菌等有一定的抑制作用[2-3]，同時還具解熱、化痰、鎮(zhèn)咳等作用。因此，該藥在臨床廣泛用于呼吸道感染、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、膽囊炎、肝炎、胰腺炎、麻疹、腮腺炎、手足口病、重癥合并肺部感染等的治療[4-5]。但是隨著其臨床應(yīng)用日益廣泛，所致不良反應(yīng)（ADR）的報(bào)告逐漸增多。本研究中，筆者對甘肅省近3年痰熱清注射液致ADR報(bào)告的相關(guān)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，旨在揭示其不良反應(yīng)發(fā)生的成因和特點(diǎn)，從而為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從甘肅省ADR監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫提取2011－2013年痰熱清注射液致ADR報(bào)告136例。

1.2 研究方法

運(yùn)用流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對136例ADR報(bào)告就患者年齡、性別以及ADR分級、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、對原患疾病的影響、轉(zhuǎn)歸等方面情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡和性別分布

136例痰熱清注射液致ADR患者中，年齡最小為7個月，最大為98歲，男性稍多于女性。患者年齡和性別分布見表1。

表1 患者年齡和性別分布Tab 1 Distribution of patient’s age and sex

2.2 ADR分級

《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》根據(jù)發(fā)生的ADR是否已收載于藥品說明書、與藥品說明書收載的ADR的符合程度以及ADR的嚴(yán)重程度，對ADR分進(jìn)行了分級。按照該標(biāo)準(zhǔn)，136例痰熱清注射液致ADR中一般的ADR共132例，所占比例為97.1%；嚴(yán)重的ADR共4例，所占比例為2.9%。另外，136例ADR中新的ADR有30例，所占比例為22.1%。

2.3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

參照《世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》的分類標(biāo)準(zhǔn)，將136例痰熱清注射液致ADR報(bào)告中涉及的ADR名稱作規(guī)范化處理，按累及器官/系統(tǒng)分類統(tǒng)計(jì)臨床表現(xiàn)，結(jié)果見表2（注：有的患者ADR可能同時有多種臨床表現(xiàn)，因此合計(jì)例次數(shù)大于136）。

2.4 ADR對原患疾病的影響

136例痰熱清注射液致ADR對原患疾病的影響見表3。

表2 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 2 Organ or system involved in the ADR and clinical manifestations

表3 ADR對原患疾病的影響Tab 3 Effects of ADR on original disease

2.5 ADR轉(zhuǎn)歸

所有病例在發(fā)生ADR后均及時停用痰熱清注射液，并積極給予對癥治療。結(jié)果，ADR癥狀均好轉(zhuǎn)或痊愈，無死亡病例及后遺癥發(fā)生。

2.6 典型病例

2.6.1 例1 在2011年痰熱清注射液致ADR病例報(bào)告中，有1例導(dǎo)致高熱、寒戰(zhàn)危及生命的病例：患者男性，80歲，因冠心病伴呼吸道感染，于2011年10月25日14：12以痰熱清注射液20 ml加入5%葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，18min后剩余液體量230ml，此時患者出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)，體溫39.8℃。即刻停止該組液體，給予地塞米松10mg靜脈推注，苯海拉明20mg肌肉注射，而后于14：50給予柴胡4ml+安痛定2ml肌肉注射，保暖。至15：20時測體溫降至39.5℃，遵醫(yī)囑繼續(xù)給于額部濕敷后體溫降至正常。

2.6.2 例2 在2013年痰熱清注射液致ADR病例報(bào)告中，有1例導(dǎo)致嚴(yán)重休克的病例：患者女性，68歲，既往無相關(guān)ADR史，因出現(xiàn)急性上呼吸道感染，給予痰熱清注射液20ml加入5%葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，約10min后頭面部、頸部出現(xiàn)淡紅色斑點(diǎn)、瘙癢，伴煩躁不安，隨即出現(xiàn)口唇、顏面、舌體麻木，面色蒼白，冒冷汗，胸悶、憋氣等癥狀，血壓70/40 mm Hg（1mm Hg＝0.133kPa），脈搏120次/min、弱。遂立即停藥，給予吸氧，0.1%腎上腺素1mg肌肉注射，異丙嗪25mg肌肉注射，地塞米松10mg靜脈推注，10%葡萄糖酸鈣10ml經(jīng)稀釋后靜脈推注等對癥治療。40min后血壓升至120/80mm Hg，脈搏降為86次/min，上述癥狀消失。

3 討論

從表1可知，在136例痰熱清注射液致ADR患者中，兒童（0～14歲）發(fā)生率最高，為44.1%，其中0～3歲嬰幼兒發(fā)生率為16.9%。究其原因：（1）兒童是上呼吸道感染的主要對象，而目前西藥類抗病毒藥物已知的ADR較多且嚴(yán)重，抗菌藥物的使用則有嚴(yán)格要求，鑒于痰熱清注射液具有抗病毒、抑菌、抗炎、解熱、化痰、鎮(zhèn)咳等作用，且其說明書中ADR項(xiàng)相對較少、程度較輕且多為皮膚損害，因此臨床較多選用。（2）兒童因身體各方面的機(jī)能（如臟器功能、酶系統(tǒng)等）相對不成熟，使得藥物在體內(nèi)的代謝和排泄速度減慢，停留時間延長，血藥濃度在較長的時間里維持較高水平，而且兒童對藥物的耐受性較差，對藥物特別敏感；同時，兒童的體液比重較大，水鹽轉(zhuǎn)換率較成人快，但對水、電解質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)能力差，故使用痰熱清注射液后易出現(xiàn)ADR。（3）由于痰熱清注射液是分子質(zhì)量較大的多種化合物復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，兒童使用后，某些大分子物質(zhì)進(jìn)入其體內(nèi)可引起變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致過敏。因此，2013版痰熱清注射液說明書規(guī)定24個月以下嬰幼兒應(yīng)禁用，而對于24個月以上的兒童也應(yīng)慎用。臨床有按每千克體質(zhì)量計(jì)算痰熱清注射液用量的報(bào)道，指出每次0.3～0.5ml/（kg·d），控制輸注速度35滴/min，未見ADR發(fā)生[6]。需要強(qiáng)調(diào)的是，臨床用藥時不能簡單地將成人用藥量減量用于兒童，最好實(shí)施個體化用藥，應(yīng)注意觀察，一旦發(fā)生ADR應(yīng)立即停藥并及時救治。

從表1還可知，60歲以上患者發(fā)生ADR共26例，發(fā)生率為19.1%，其中嚴(yán)重的ADR有3例，占嚴(yán)重的ADR總例數(shù)的75%。老年人易發(fā)生ADR甚至嚴(yán)重ADR的原因包括：（1）心血管系統(tǒng)方面。老年人心臟瓣膜增厚，心肌萎縮，心肌細(xì)胞減少，血管動脈硬化，上述因素致心臟的射血功能下降、收縮力減弱等。（2）肝功能方面。老年人肝臟新陳代謝下降，肝組織萎縮，肝細(xì)胞減少，肝細(xì)胞內(nèi)微粒體酶活動減慢，致肝臟對藥物生物轉(zhuǎn)化下降，使藥物作用時間延長，易造成主要通過肝代謝的藥物蓄積。（3）腎功能方面。老年人由于腎單位、腎血流量減少，腎小球?yàn)V過率降低等因素，致使腎功能下降，影響了藥物排泄能力，藥物清除率明顯降低，極易造成藥物毒性反應(yīng)[7]。故老年患者用藥之前一定要注意其是否有特異體質(zhì)，同時也要詢問或記錄清楚其是否有過敏史，對于無過敏史的老年患者同樣應(yīng)根據(jù)肝腎功能慎重調(diào)整劑量，用藥過程中嚴(yán)密觀察患者的癥狀和體征。

ADR分級方面，136例痰熱清注射液致ADR中絕大多數(shù)為一般的ADR，嚴(yán)重的ADR發(fā)生很少，而136例ADR中新的ADR占比超過20%。這可能與痰熱清注射液舊版說明書不夠完善有關(guān)。2013年版痰熱清注射液說明書修訂了“禁忌”項(xiàng)，新增“孕婦、24個月以下嬰幼兒禁用”。臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格按2013年版說明書要求使用，對有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者應(yīng)避免使用，對24個月以下嬰幼兒禁用，兒童慎用，并加強(qiáng)用藥監(jiān)測。

從表2可知，痰熱清注射液致ADR涉及皮膚及其附件損害最多，占45.1%；其次為全身性損害，占19.5%；排第3位的是消化系統(tǒng)損害，占11.6%；造成循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等的損害均在10%以下。可見，痰熱清注射液致ADR可能主要與過敏反應(yīng)相關(guān)。據(jù)報(bào)道，痰熱清注射液方中山羊角含有蛋白質(zhì)等大分子，極可能成為抗原或半抗原，而金銀花中的綠原酸、黃芩中的黃芩苷、熊膽粉中熊總膽酸、連翹中的連翹苷也是致敏性物質(zhì)[8-10]。此外，與其他中藥注射劑一樣，痰熱清注射液制劑過程中添加了增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等，且在進(jìn)行化學(xué)合成過程中會產(chǎn)生雜質(zhì)；同時，藥物本身的氧化、還原、分解、聚合反應(yīng)等都會形成雜質(zhì)，上述種種物質(zhì)都有可能成為過敏原，誘發(fā)各種類型的過敏反應(yīng)[11]。因此，臨床上要嚴(yán)格掌握痰熱清注射液的相關(guān)適應(yīng)證、禁忌證及用藥注意事項(xiàng)等，加強(qiáng)輸注過程中的監(jiān)護(hù)，以避免或減少其過敏反應(yīng)及其他ADR的發(fā)生，同時做好ADR發(fā)生時的應(yīng)對和處理，從而確保臨床安全、有效、合理用藥。

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