大劑量鹽酸氨溴索對肺部的保護作用的Meta分析

潘珍，黎嘉文（1.廣州市紅十字會醫院，廣州5100；.暨南大學藥學院，廣州51063）

鹽酸氨溴索（Ambroxol hydrochloride）是一種多糖纖維分解劑，能夠分解糖蛋白的多糖纖維部分，使其斷裂，由此可致痰液黏稠度降低，并可增加支氣管腺體分泌，刺激肺泡表面活性物質的生成，增加漿液腺的分泌，以利于支氣管上皮修復，改善纖毛上皮黏液層的運輸功能，從而使痰液稀釋，易于咳出。大劑量鹽酸氨溴索還具有促進活性物質合成、抗炎、抗氧化等作用，因而可用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）和呼吸窘迫綜合征（ARDS）的治療。鹽酸氨溴索使用說明書中推薦劑量為：成人及12歲以上兒童每天2～3次，每次15mg[1]。目前，國內臨床多使用大劑量鹽酸氨溴索來治療有大量痰液的重癥患者，根據病情嚴重程度每日劑量從幾十毫克到幾百毫克不等[2-3]。國外早在20世紀80年代就有研究證明，鹽酸氨溴索每日120mg的治療劑量能顯著改善慢性支氣管炎患者癥狀。近年來，雖有研究報道鹽酸氨溴索可減緩COPD等重癥疾病的加重，但大劑量用于治療成人ARDS的報道卻并不多見[4]。目前，尚無關于大劑量鹽酸氨溴索對肺部的保護作用的系統評價。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了大劑量鹽酸氨溴索對肺部的保護作用，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為英文和中文。

1.1.2 研究對象 納入標準：≥60歲的COPD急性加重期患者、胸部創傷所致肺損傷患者，種族、性別、國籍、治療方式不限，治療時間不超過兩周。排除標準：①不符合上述納入標準者。②合并肺、肝、腎等臟器功能衰竭患者，對鹽酸氨溴索有過敏史的患者及患有不能接受干預措施或在試驗階段存在危及生命的并存疾病的患者。

1.1.3 干預措施 治療組患者采用常規治療加大劑量鹽酸氨溴索（劑量、給藥次數及療程不限），對照組患者僅采用常規治療。常規治療包括吸氧、抗感染、解痙平喘等。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：①肺不張發生率，②肺感染發生率，③動脈血氧分壓[pbt（O2）]，④氧合指數（PaO2/FiO2）；次要結局指標：⑤機械通氣時間，⑥COPD患者治療有效率。

排除研究對象為動物或人和動物的研究；研究對象為先天性肺部異常和染色體異常的研究；沒有辦法獲得文獻全文的研究；證據質量低（患者具體數量未列出，只有比率）的研究；研究對象為兒童的研究；試驗組與對照組患者基線水平差異性大，具有異質性的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊全文數據庫。中文檢索詞：“呼吸窘迫綜合征”“新生兒呼吸窘迫綜合征”“慢性阻塞性肺疾病”“大劑量”“沐舒坦”“氨溴索”“圍手術期”等；英文檢索詞：“ARDS”“NRDS”“COPD”“high-dose”“Mucosolvan”“Ambroxol”“Periopera?tive period”“Ambroxol hydrochloride for lung protection”。檢索時間為建庫起至2013年2月。

1.3 資料提取與文獻質量評價

用統一的評價表格對每一篇符合納入標準的文獻進行質量評價和數據提取，提取的文獻信息包括原文題目、作者、研究對象用藥劑量、療程、結局指標等數據。納入研究的方法學質量評價采用RCT的五條質量評價標準[5]：隨機分配方法是否正確；是否做到分配隱藏，方法是否正確；是否采用盲法；數據是否完整；有無選擇性報道。如果上述五條質量評價標準均滿足，則評為A級，質量最高；如果僅滿足部分質量評價標準，則評為B級，質量一般；如果上述質量評價標準完全不滿足，則評為C級，質量最差。

1.4 統計學方法

應用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.0統計軟件進行數據處理。肺不張發生率、肺感染發生率等計數資料采用比值比（OR）為療效分析統計量；pbt（O2）、氧合指數等計量資料采用均數差（MD）表示。使用χ2檢驗進行異質性檢驗（檢驗水準為α＝0.05）。經檢驗無異質性（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進行數據合并分析，計算總的OR值或MD值和95%可信區間（CI）；如果研究間存在異質性（P＜0.10，I2＞50%），則采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

本研究初步收集到60篇文獻，其中55篇中文文獻，5篇英文文獻。參照納入與排除標準，逐一篩選、評價后，最終共納入20項RCT，合計1266例患者。納入研究基本信息詳見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

續表1Continued tab 1

2.2 納入研究質量評價結果

納入的20項研究均提及采用隨機方法，但均未說明隨機的具體實施方法；20項研究亦未說明是否實施了分配隱藏，是否采用了盲法，且均未提及依從性以及是否進行了隨訪。納入研究質量評價結果詳見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 肺不張發生率 5項研究報道了肺不張發生率，合計342例患者[14-15，20，23-24]。各研究間無統計學異質性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，兩組患者肺不張發生率比較差異有統計學意義[OR＝0.31，95%CI（0.13，0.76），P＝0.01]，說明大劑量鹽酸氨溴索可降低胸部創傷所致的肺不張發生率。

2.3.2 肺感染發生率 6項研究報道了肺感染發生率，合計382例患者[14-15，19-20，23-24]。各研究間無統計學異質性（P＝0.95，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者肺感染發生率比較差異有統計學意義[OR＝0.29，95%CI（0.15，0.57），P＜0.000]，說明大劑量鹽酸氨溴索可降低胸部創傷所致的肺感染發生率。

2.3.3 pbt（O2）8項研究報道了ARDS患者pbt（O2），合計406例患者[2，6-8，12，16，21-22]。各研究間有統計學異質性（P＝0.07，I2＝47%），采用隨機效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者pbt（O2）比較差異有統計學意義[MD＝11.06，95%CI（8.95，13.18），P＜0.000]，說明大劑量鹽酸氨溴索可升高ARDS患者的pbt（O2）。

2.3.4 PaO2/FiO26項研究報道了ARDS患者PaO2/FiO2，合計 301例患者[6-7，13，16，21-22]。各研究間無統計學異質性（P＝0.14，I2＝14%），采用固定效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者PaO2/FiO2比較差異有統計學意義[MD＝28.55，95%CI（22.62，34.47），P＜0.000]，說明大劑量鹽酸氨溴索可升高ARDS患者的PaO2/FiO2。

圖1 兩組患者肺不張發生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of atelec?tasis in 2groups

圖2 兩組患者肺感染發生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of lung infection in 2groups

圖3 兩組患者pbt（O2）的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of pbt（O2）of the patients in 2groups

圖4 兩組患者PaO2/FiO2的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of PaO2/FiO2 of the pa?tients in 2groups

2.3.5 機械通氣時間 3項研究報道了機械通氣時間，合計137例患者[6，13，16]。各研究間無統計學異質性（P＝0.43，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者機械通氣時間比較差異有統計學意義[MD＝－4.91，95%CI（－6.99，－2.84），P＜0.000]，說明大劑量鹽酸氨溴索可縮短ARDS患者使用呼吸機進行機械通氣的時間。

2.3.6 COPD患者治療有效率 5項研究報道了COPD患者治療有效率，合計448例患者[9-11，17-18]。各研究間無統計學異質性（P＝0.24，I2＝28%），采用固定效應模型分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，兩組患者治療有效率比較差異有統計學意義[OR＝1.71，95%CI（1.05，2.80），P＝0.03]，說明大劑量鹽酸氨溴索可提高COPD患者治療的有效率。

圖5 兩組患者機械通氣時間的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the duration of me?chanical ventilation in 2groups

圖6 兩組COPD患者治療有效率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of effective rate of large-dose of mucosolvin for COPD

2.4 發表偏倚分析

以PaO2/FiO2效應量為橫坐標，標準誤為縱坐標，繪制倒漏斗圖，詳見圖7。由圖7可見，倒漏斗圖均基本對稱，表明不存在發表偏倚。

2.5 敏感性分析

8項報道pbt（O2）的研究存在異質性（P＝0.01），其中鄭鵬[6]的研究質量較低而權重值較大，將該研究剔除后，合并效應量進行Meta分析。結果，兩組比較差異仍然有統計學意義[MD＝10.30，95%CI（8.32，12.28），P＜0.000]。提示該指標的結論穩定性較高。

3 討論

鹽酸氨溴索作為一種反式-4環己醇氫氧化物，大劑量應用能有效清除氧自由基，抑制呼吸暴發、脫顆粒和胞漿內鈣離子濃度的改變，并減少炎性介質的釋放；同時，可促進Ⅱ型肺泡上皮細胞合成和分泌表面活性物質，維持肺泡正常結構[25-26]。提示大劑量鹽酸氨溴索對肺部具有明顯保護作用，可減輕肺損傷程度，促進肺修復。其機制可能與氨溴索可以恢復纖毛的活性、增強纖毛運輸能力、調節黏液性分泌、緩解氣道平滑肌痙攣、抑制氣道平滑肌收縮、改善肺通氣和換氣功能有關[27]。此外，其還能抑制細胞因子釋放及花生四烯酸代謝產物生成，減輕炎癥反應，進而促進氧合，糾正低氧血癥[28]。

本系統評價的研究結果與現有動物研究結果基本一致，從臨床上證實了大劑量鹽酸氨溴索在保護肺部方面的價值。本Meta分析結果表明，對胸部創傷患者，在常規治療的基礎上加用大劑量鹽酸氨溴索可降低肺不張發生率及肺感染發生率；加用大劑量鹽酸氨溴索治療ARDS患者的pbt（O2）、PaO2/FiO2高于常規治療，進行呼吸機機械通氣的時間短于常規治療；此外，加用大劑量鹽酸氨溴索還可提高COPD患者的治療有效率。

本研究納入的均為國內發表的文獻，雜志級別、質量參差不齊，降低了Meta分析的論證強度。主要問題包括：（1）納入研究中無一篇報道采取分配隱藏，易發生選擇性偏倚和測量性偏倚；（2）納入研究中無一篇報道采取盲法，易發生測量性偏倚；（3）療效判斷指標缺乏統一的標準；（4）未對遠期效果進行評價。

綜上所述，大劑量鹽酸氨溴索對肺部有較好的保護作用。由于納入研究方法學質量上的局限性，此結論尚需要大樣本、多中心、前瞻性的RCT進一步驗證。

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