替米沙坦對比氯沙坦治療原發性高血壓的療效與安全性的Meta分析

馬 卓，司 霞，陳 月，馮婉玉#（.北京大學人民醫院藥劑科，北京 00044；2.北京大學醫學部，北京009）

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素。近年來，我國的高血壓患病率呈快速增長趨勢，據估計2006年全國高血壓患病人數已達2億[1]。血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥是目前治療高血壓較為常用的藥物，通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與其AT1亞型受體結合，使血管平滑肌舒張，而起到降壓作用。替米沙坦和氯沙坦都是高選擇性、特異性AT1受體拮抗藥，其降壓效果已經得到了較多的臨床支持以及各種文獻報道的驗證[2-3]，但多數研究樣本量較小且結論亦不統一。因此，筆者采用Meta分析的方法，對替米沙坦對比氯沙坦治療原發性高血壓的療效與安全性進行系統評價，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 納入確診高血壓患者，符合世界衛生組織（WHO）/國際高血壓聯盟（ISH）高血壓指南中的診斷標準或《中國高血壓防治指南2010》中的診斷標準。排除以下患者：有嚴重心臟疾病、腦血管意外患者；繼發性高血壓患者；肝和/或腎功能不全者；嚴重糖尿病患者；代謝綜合征患者；不能停用之前抗高血壓藥者；對試驗藥物不耐受者；妊娠、哺乳期婦女。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予替米沙坦，對照組患者給予氯沙坦。兩組患者單藥治療或聯合治療均可，聯合治療時兩組患者其他干預措施一致，療程不限。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：①收縮壓的變化值（ΔSBP），②舒張壓的變化值（ΔDBP）；次要結局指標：③降壓有效率，④不良反應發生率。

1.2 文獻檢索

以“telmisartan”“losartan”“ hypertension”及其相應的中文“替米沙坦”“氯沙坦”“高血壓”為檢索詞并合并不同的檢索方式，檢索Cochrane圖書館、Medline、PubMed、EMBase、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。檢索時間為各數據庫建庫起至2013年11月。

1.3 資料提取和質量評價

1.3.1 資料提取 查找納入評價文獻的全文，兩名評價員經統一培訓后按統一規范的評價方法獨立評價，然后核對篩選結果，如有分歧則由第三位研究者協助解決。制定Excel文獻登記表，對文摘所示信息進行采集。

1.3.2 質量評價 納入研究的方法學質量按“Cochrane Re?viewer’s Handbook 5.1”的質量評價標準進行評價，具體如下：①是否正確進行隨機分配；②是否有分配隱藏方案；③是否采用盲法；④是否描述失訪、退出，若有失訪或退出時是否進行意向性分析（ITT）。若以上4條均滿足，評為A級，質量最高；若1條或1條以上不清楚為B級；若1條或1條以上不正確為C級，質量最低。

1.4 統計學方法

應用Rev Man 5.0統計軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為分析統計量，計量資料采用均數差（MD）為分析統計量，二者均以95%可信區間（CI）表示。森林圖圖示內的異質性檢驗的統計量服從χ2分布，P＜0.05為差異有統計學意義。當各研究間有統計學同質性（P≥0.1，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究間存在統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%）時，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息和質量評價結果

經過檢索篩選，共納入11項RCT，合計1907例患者。納入研究基本信息和質量評價結果見表1。

表1 納入研究基本信息和質量評價結果Tab 1 General information and the quality assessment of included studies

2.2 Meta分析結果

2.2.1 ΔSBP 6項研究報道了ΔSBP，合計 1363例患者[7，9-10，12-14]。各研究間有異質性（P＝0.001，I2＝76%），采用隨機效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，兩組患者ΔSBP比較差異有統計學意義[MD＝－3.37，95%CI（－4.99，－1.75），P＜0.000]。

圖1 兩組患者ΔSBP的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of ΔSBP in 2groups

2.2.2 ΔDBP 11項研究均報道了ΔDBP，合計1907例患者[4-14]。各研究間有異質性（P＜0.000，I2＝82%），采用隨機效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者ΔDBP比較差異有統計學意義[MD＝－2.76，95%CI（－4.04，－1.49），P＜0.000]。

2.2.3 降壓有效率 8項研究報道了降壓有效率，合計1725例患者[4，6-7，9，11-14]。各研究間無異質性（P＝0.87，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者降壓有效率比較差異有統計學意義[RR＝1.14，95%CI（1.05，1.24），P＝0.002]。

圖2 兩組患者ΔDBP的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of ΔDBP in 2groups

2.2.4 不良反應發生率 5項研究報道了不良反應發生率，合計1370例患者[9，11-14]。各研究間無異質性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義[RR＝0.91，95%CI（0.74，1.12），P＝0.38]。

2.3 發表偏倚

以降壓有效率作倒漏斗圖，詳見圖5。由圖5可見，圖形左右不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大，陰性結果的試驗可能未能發表。

圖3 兩組患者降壓有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

圖4 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR in 2groups

圖5 兩組患者降壓有效率的倒漏斗圖Fig 5 Funnel plot of effective rate in 2groups

3 討論

本研究全面收集替米沙坦對比氯沙坦治療原發性高血壓的療效與安全性的RCT。Meta分析結果表明，在治療高血壓的療效方面替米沙坦優于氯沙坦，能更好地降低患者SBP和DBP，提高降壓有效率；安全性方面，二者不良反應發生率比較差異無統計學意義。

氯沙坦是傳統的非肽類的AT1受體拮抗藥，半衰期為6.7h；而替米沙坦是一種新型高選擇性血管緊張素受體拮抗藥，半衰期長達24h，降壓作用持久，口服1h達有效濃度，降壓起效快，清晨藥效好，每日服用1次即可[15]，近年來已廣泛應用于心血管疾病的治療。本研究結果證實，替米沙坦治療原發性高血壓的療效優于氯沙坦。而在安全性方面，納入研究報道的二者不良反應發生率均較低且癥狀較輕，主要表現為頭暈、頭痛、惡心、輕咳等，耐受性較好。

本研究結果的局限性：納入的所有研究均未提及分配隱藏，3篇文獻[10-11，14]未報道采用雙盲法，3篇文獻[8-10]未報道退出和失訪。部分研究結果具有異質性，可能與研究所涉及的對象來自不同國家、給藥劑量不盡相同有關。

綜上所述，替米沙坦治療原發性高血壓療效優于氯沙坦，安全性相似。

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