左乙拉西坦治療低齡難治性癲癇患兒臨床研究

舒志剛 衛 國

湖北鄂州市中心醫院神經內科 鄂州 436000

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左乙拉西坦治療低齡難治性癲癇患兒臨床研究

舒志剛 衛 國△

湖北鄂州市中心醫院神經內科 鄂州 436000

目的 探討左乙拉西坦治療低齡難治性癲癇患兒的療效及安全性。方法 納入我科2008-01-2013-01收治的≤5歲難治性癲癇患兒，隨機均分為實驗組與對照組，實驗組口服左乙拉西坦，對照組口服卡馬西平，評價2組患者治療13周與26周的療效以及治療前后的實驗室檢查結果、不良反應。結果 用藥26周后實驗組有效率高于對照組、不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，各項實驗室檢查結果比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 左乙拉西坦治療低齡難治性癲癇患兒的療效顯著，安全性好，值得臨床推廣。

左乙拉西坦；難治性癲癇；低齡患兒；安全性

兒童癲癇發病率約為成人10倍，其中近30%患兒經抗癲癇藥治療后，在有效治療期內難以終止其發作的，形成難治性癲癇(intractable epilepsy, IE)[1]。美國美國國立衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)將IE定義為“對于已經確診為癲癇的患兒，應用正規的抗癲癇藥物(2種及以上)，經6～12個月合理治療后發作次數仍未能減少50%者”。IE嚴重危害著患兒的身心健康，傳統抗癲癇藥物療效不甚確切、藥物相互作用較多，且對于兒童不良反應較大，難以耐受[2]；若行手術治療又受限于難以對病灶明確定位，損傷性較大，不被患兒家屬所接受[3]，臨床應用明顯受限。因此，尋求積極有效控制IE發作的治療手段成為當前臨床研究的難點。

左乙拉西坦(levetiracetam, LEV)屬于吡咯烷酮衍生物，是一種新近應用于臨床的抗癲癇藥物。于2000年經由美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準上市，起初用于16歲以上患兒部分性癲癇發作的添加治療，該組織又于2005年將適應證擴大到5歲以上兒童癲癇部分性發作、全面強直-陣攣發作的治療[4]。但該藥對于兒童IE，尤其是低齡兒童的的應用尚缺乏足夠臨床經驗[5]。我科近年來以卡馬西平(carbamazepine, CBZ)為對照組，應用LEV單藥治療低齡IE患兒，取得不錯療效，現將具體情況匯總如下，并為下階段的大樣本、多中心、前瞻性研究提供初步理論依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象 納入我科2008-01-2013-01收治的≤5歲IE患兒，平均年齡(3.41±1.09)歲，平均病程(0.89±0.21) a；共48例，男31例，女17例。經由我院藥理、倫理委員會批準，征求患兒監護人知情同意后，采用信封抽簽方式隨機均分為實驗組和對照組。

實驗組選用左乙拉西坦，起始劑量10 mg/(kg·d)，bid，po，每周遞增5～10 mg/(kg·d)，直至目標劑30～40 mg/(kg·d)，bid。對照組選用卡馬西平，起始劑量5 mg/(kg·d)，bid，po，每周遞增5～10 mg/(kg·d)，直至目標劑20～30 mg/(kg·d)，bid。研究期間，1例患兒因經濟原因(對照組)，1例患兒對療效不滿意(實驗組)退出治療，最終46例患兒完成全程研究，進行統計分析。

1.2 排除標準 中樞神經系統實質性病變；顱內腫瘤；對常見抗癲癇藥物過敏，如托吡酯、拉莫三嗪、卡馬西平、左乙拉西坦等；合并嚴重器質性心臟病變；凝血功能異常及甲狀腺功能異常；嚴重肝腎功能不全；無法堅持長期隨訪。

1.3 評價標準 結合長程動態腦電圖檢查，對比2組患兒治療13周與26周的發作頻率：以發作頻率減少50%為界，分為有效組與無效組。其中未見明顯發作為完全有效、發作頻率減少≥75%為顯效，發作頻率減少50%～75%為療效尚可，發作頻率減少≤50%為療效欠佳，發作頻率增加≥25%為惡化。患兒接受治療前及治療26周時分別檢驗血常規、電解質、腎功能、肝功能，觀察有無明顯改變。詳細記錄2組患兒發生的不良反應，如有退出治療則分析其原因。

1.4 統計學分析 采用SPSS 18.0統計軟件包進行統計學分析。計量資料采用獨立樣本t檢驗，結果以均數±標準差表示；計數資料采用χ2檢驗，結果以率和構成比表示；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效 經治療13周后實驗組有效14例，對照組有效16例，2組比較差異無統計學意義，除對照組顯效明顯多于實驗組之外(P<0.05)，其余患兒差異均無統計學意義(表1)。治療26周后實驗組有效15例，對照組20例，對照組有效明顯多于對照組，無效明顯低于實驗組，差異具有統計學意義(P均<0.05)，其中對照組患兒顯效明顯增加(P<0.05)，療效欠佳患兒明顯減少(P<0.05)，其余患兒差異無統計學意義(表2)。

表1 2組患兒經治療13周后療效對比 [n(%)]

表2 2組患兒經治療26周后療效對比 [n(%)]

表3 2組患兒接受治療前實驗室檢查結果對比±s)

2.2 安全性

2.2.1 實驗室檢查結果對比：2組患兒于接受治療前及26周時分別檢驗血常規、電解質、肝功能、腎功能，因版面所限只列取主要指標：紅細胞計數(WBC)、白細胞計數(RBC)、血小板計數(PLT)、血清鉀離子(K+)、血清鈉離子(Na+)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)，所有患兒指標比對均未見明顯差異(表3～4)。此外實驗組2例患兒于治療前中性粒細胞百分比明顯高于其他患兒，經抗炎治療于1周后復查恢復正常；對照組1例患兒于治療前γ-谷氨酰轉移酶(γ-GT)輕度偏高，請消化內科會診后行對癥支持治療，于2周后復查恢復正常。

2.2.2 不良反應對比：實驗組3例出現不良反應：嗜睡1例(藥物減量后癥狀緩解)，皮疹1例(暫停用藥2周并行皮膚科對癥處理后癥狀緩解)，惡心1例(堅持用藥2日后癥狀緩解)；對照組8例出現不良反應：一過性竇性心動過速1例(鎮靜吸氧藥物減量后癥狀緩解)，發熱1例(對癥處理后癥狀緩解)，畏寒伴腹痛1例(對癥處理并停藥1周后癥狀緩解)，煩躁2例(堅持用藥1周未見緩解，停藥2周后自行緩解)，皮疹3例(暫停用藥2周并行皮膚科對癥處理后癥狀緩解)。2組患兒不良反應細節不相同，無法直接對比，但實驗組總不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05) 。見表5。

表4 2組患兒接受治療26周時實驗室檢查結果對比±s)

表5 2組患兒不良反應對比

與實驗組對比，*P<0.05

3 討論

低齡患兒溝通困難、表述障礙，不便于觀察病情，易于漏診，而IE患兒的家長對療效要求迫切，一旦藥物出現不良反應則表現的極為敏感，依從性差[6]。LEV具備治療IE患兒藥物所必須的多重優勢：可迅速達到穩定血藥濃度(血藥濃度達峰值時間為1.5～5 h)[7]、呈線性藥動學曲線、生物利用度接極高(接近95%)[8]、蛋白結合率低、氧化代謝率低、低神經毒性、無肝腎毒性[9]、無需監測血藥濃度、與大部分抗癲癇藥物均無藥性干擾[10]。與傳統抗癲癇藥物機制不同，LEV具有獨特的治療機制：(1)LEV通過與中樞神經的突觸囊泡蛋白結合，調控突觸囊泡內神經遞質釋放，從而抑制神經元異常放電[11]。(2)LEV不僅能控制杏仁核點燃驚厥發作，而且能顯著縮短點燃后放電時間[12]，從而有效發揮抗癲癇作用。(3)LEV可抑制海馬腦片CAI區錐體神經元高電壓激活的N-型鈣通道，雖不直接作用于γ-氨基丁酸(GABA)受體，但通過解除負性變構抑制劑對GABA能和甘氨酸能神經元的抑制[4]，間接增強中樞抑制作用。(4)LEV可阻斷大腦皮質GABA受體下調，并將已下調的受體留滯于海馬回[13]，以進一步增強GABA對神經元回路的抑制作用。

CBZ是最為常用的經典抗癲癇藥，長時間以來被視為部分性發作癲癇、繼發性全面性發作癲癇的首要治療選擇，因此常選擇該藥昨晚抗癲癇藥物的臨床對照，以判定其療效及安全性[14]。本次研究選擇CBZ作為LEV的臨床對照，發現用藥13周后，2組患兒的療效尚未見明顯差異，隨著療程延長，接受LEV治療的患兒有效率明顯增加。本次研究前后實驗室檢查結果均未見顯著的臨床指標異常變化，說明該藥安全性較好。本研究使用LEV治療的患兒總不良反應發生率明顯更低，未出現共濟失調、惡性心律失常、視物模糊等較為嚴重的不良反應。此外僅有2例患兒退出治療，這也進一步驗證了患兒對該藥良好的耐受性，用藥的依從性好，樂于被家長接受。但由于納入患兒的年齡普遍偏小，部分患兒無法清晰表達自己主觀感受，且本研究樣本量偏少，結果真實性可能產生一定偏移，需要在后續研究中擴大樣本總量進一步觀察。

綜上所述，LEV使用便捷、藥效平穩、依從性良好、耐受性佳，對IE的療效確切，故左乙拉西坦可作為低齡患兒難治性癲癇的一線用藥，值得臨床推廣。

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(收稿2013-09-20)

Clinical research levetiracetam treatment of intractable epilepsy in the low age children

ShuZhigang,WeiGuo

DepartmentofNeurology,theCentralHospitalofEzhou,Ezhou436000，China

Objective To investigate the efficacy and security of levetiracetam on intractable epilepsy in the low age children. Methods Children ≤5 years of old with intractable epilepsy in our department, from January 2008 to May 2013 were selected for the study , and were randomly divided into study group and the control group, the study group was treated with levetiracetam, while control group was treated carbamazepine, The clinical efficacy , laboratory test result and adverse reactions of two groups were compared.Results After 26 weeks of treatment, the efficacy of the study group was higher than that of the control group, and the incidence of adverse reactions of the study group than that of the control group, the difference was all statistically significant (P<0.05), while there was no significant difference in the results of the laboratory. Conclusion Levetiracetam has significant efficacy and goog security on low age children with intractable epilepsy, and is worthy of promotion.

Levetiracetam; Intractable epilepsy; The low age children; Security

R742.1

A

1673-5110(2014)02-0004-03

△通訊作者：衛國，E-mail:495274393@qq.com