單基因遺傳病與拷貝數變異的研究進展

李世音，周 浩，秦海濤(綜述)，郭 洪，白 云(審校)

(第三軍醫大學 1學員旅十五隊， 2醫學遺傳學教研室，重慶 400038)

拷貝數變異(copy number variation，CNV)一般是指長度>1 kb的基因組大片段拷貝數增加或者減少，主要表現為亞顯微水平的缺失、重復或倒位。與基因多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)相比，CNV數量雖然不多，但涉及的基因組序列更多，突變率更高。CNV是人類遺傳多樣性與個體間遺傳差異的一個重要原因，除了構成遺傳多態性外，部分還與疾病相關。2004年，兩項具有里程碑式的研究發現這種DNA拷貝數亞微觀的變異廣泛存在于正常人類基因組中[1-2]。Redon等[3]和Wong等[4]相繼發布了人類基因組的CNV圖譜。2011年，Mills等[5]指出人類基因組中每400萬個堿基對中平均有超過1000個CNV。CNV是基因組結構變異的重要組成部分。近年來，CNV在遺傳病中的作用越來越受到重視，除了與多基因疾病有關外，單基因病相關CNV的遺傳效應也更加顯著。CNV的致病機制可能與基因的劑量效應、基因斷裂、基因融合以及位置效應等有關。

1 CNV的突變機制與致病機制

1.1CNV的突變機制 CNV的形成機制主要分為DNA重組與DNA錯誤復制兩大類。DNA重組主要包括非等位同源重組和非同源末端連接[6]。非等位同源重組是不同基因組位置的兩條同源重復序列配對交換導致的，主要發生在減數分裂過程中，相同染色體上重復序列間的同源重組會導致重復、缺失或倒位，而不同染色體上重復序列間的同源重組則可能導致染色體易位。與非等位同源重組不同，非同源末端連接不需要同源DNA片段作為底物，并且可以在連接部位插入堿基。